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再生医学

再生医学

再生医学（regenerative medicine，RM）是一门研究如何促进创伤与组织器官缺损生理性修复以及如何进行组织器官再生与功能重建的学科。涉及干细胞研究、组织工程、细胞与分子生物学、发育生物学、生物化学、材料学、生物力学以及计算机科学等诸多领域。再生医学的主要研究内容有干细胞研究、组织工程、细胞与分子生物学等。相关技术主要有纳米技术、3D打印技术等。干细胞与再生医学可应用于眼病治疗、糖尿病治疗等。

古希腊著名医师希波克拉底（Hippoecrates），古罗马医师盖伦（Gaylen）等人，在创伤治疗方面开启了再生医学的先河。20世纪初有科学家提出干细胞概念。再生医学的第一个阶段是再生医学理论的问世，其标志是1981年小鼠胚胎干细胞系和胚胎配子系建系的成功再生医学理论的问世；第二个阶段是再生医学的前临床研究；世界上再生医学研究领先的国家已转入第三个阶段，即临床人体试验阶段。20世纪90年代以来，再生医学已经成为全世界生物学和医学关注的焦点和研究热点，世界大部分发达国家已经将该领域研究列为国家重大科技发展方向。

再生医学的研究热点主要包括干细胞与早期胚胎发育、干细胞与器官发生、机体损伤修复与再生、组织器官制造新技术、再生生物医学的应用转化等方面。2022年3月，中国科学院和深圳华大基因研究院等多家机构的研究者通过体细胞诱导培养出了类似受精卵发育3天状态的人类全能干细胞。该成果可助力实现未来人体器官的体外再生，促进解决器官短缺、异体和异种移植排斥反应等问题。

概述

再生医学（regenerative medicine，RM）是一门研究如何促进创伤与组织器官缺损生理性修复以及如何进行组织器官再生与功能重建的学科。广义上讲是一门研究如何促进组织器官创伤或缺损生理性修复，以及如何使组织、器官再生与功能重建达到临床治愈的新兴学科，即任何与再生修复有关的内容都可以包含在再生医学范畴内。狭义上讲，再生医学是利用创新的医疗手段研究和开发用于替代、修复、改善或再生人体各种组织器官的科学。主要通过研究干细胞（stem 细胞）进行创伤修复与再生的机制，寻找促进机体组织器官自我修复的方法，乃至于构建新的组织与器官达到改善或修复损伤组织和器官功能的目的。再生医学主要是通过植入干细胞到组织与器官来修复和替代受损、病变与有缺陷的组织与器官，使之功能恢复和结构重建，从而达到再生的目的。

再生医学是一门综合性很强的交叉学科。它的范畴涉及干细胞研究、组织工程、细胞与分子生物学、发育生物学、生物化学、材料学、生物力学以及计算机科学等诸多领域，包括基因治疗、组织工程、组织器官移植、组织器官缺损的再生与生理性修复及活体组织器官再造与功能重建等多方面的研究内容。

发展历史

早期历史

再生医学的历史悠久。古希腊和中国的一些神话中有关于人体再生的故事。古希腊著名医师希波克拉底（Hippoecrates），古罗马医师盖伦（Gaylen）等人，在创伤治疗方面，如希波克拉底通过骨折断端对接面使断离软组织骨折断端愈合，开启了再生医学的先河；14-18世纪，生物学和医学进入了一个新阶段，显微镜的发明使人类对世界的认识从宏观转向微观，尤其是细胞学说的诞生，提出细胞是机体的构成单位，新细胞的产生是由已经存在的细胞分化而来，这些概念构成了再生医学的基础。

现代进展

20世纪初就有科学家提出干细胞概念，1963年加拿大研究员埃内斯特，A.麦卡洛克（Emest A.MeCul- loch）和詹姆斯·E.蒂尔（James E.Till）首次通过实验证实干细胞的存在。再生医学的发展经历了两个发展阶段：第一个阶段是再生医学理论的问世，其标志是1981年小鼠胚胎干细胞系和胚胎配子系建系的成功；第二个阶段是再生医学的前临床研究，其主要标志，一是1998年美国科学家汤姆森（Thomson）等成功地培养出世界上第一株人类胚胎干细胞系，二是2006年日本科学家山中申弥（Shinya Yamanaka）和美国科学家汤姆森两个研究组利用4种转录因子联合转染人的体细胞成功地诱导出多能干细胞，再加上细胞生物学、分子生物学、免疫学、遗传学等基础学科以及组织工程技术的迅猛发展，使得再生医学在血液病及肌萎缩、脑萎缩等神经性疾病的治疗方面初步显示出良好前景，再生医学向临床应用前进了一大步。成立于1995年的组织工程学会，随后更名为国际组织工程和再生医学学会。

目前阶段

世界上再生医学研究领先的国家已转入第三个阶段，即临床人体试验阶段，临床研究重点是干细胞移植治疗和再生组织、器官培养和应用的组织工程学研究。20世纪90年代以来，再生医学已经成为全世界生物学和医学关注的焦点和研究热点，世界大部分发达国家已经将该领域研究列为国家重大科技发展方向。许多知名大学和研究机构均已成立专门的干细胞和再生医学研究机构，政府和企业也纷纷在此领域投入巨资开展相关研究。

研究内容

干细胞

干细胞是再生医学的基础和灵魂，再生医学的诞生和发展取决于干细胞研究的进展程度。再生医学主要涉及干细胞研究的两个方面：首先，利用干细胞的可塑性，经体内外诱导或基因修饰等方法使其向目的细胞转分化，从而达到治疗目的。主要的研究细胞是胚胎干细胞和成体干细胞。其次诱导一些成体细胞逆转为干细胞或干细胞样细胞。这主要是利用细胞的去分化和逆分化特性来实现。这一类研究在近几年逐渐成为热门，并获得了相当大的突破。其标志性事件就是诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPS cell）的诞生。

干细胞是一类具有自我更新（self-renewal）能力和多向分化潜能（multilineage differentiation）的未分化或低分化的细胞；是在特定的条件下可以分化成不同功能细胞的一类原始细胞；干细胞也可通过旁分泌作用影响其他细胞的生物学特性。从胚胎到成体几乎任何组织器官都存在干细胞。干细胞是组织器官再生的来源，是研究和实践再生医学的最重要的先决条件。干细胞作为再生的种子细胞涉及再生医学的几乎所有领域。

干细胞研究主要集中于在多能干细胞和单能干细胞。多能干细胞来源包括胚胎干细胞、成体干细胞和重编程干细胞；单能干细胞来源主要为成体干细胞。干细胞作为再生医学的重要手段与研究核心，涵盖了基础与临床医学多个领域。在基础研究方面，通过对干细胞生长、迁移、分化的分子调控机制的了解，有助于认识器官形成、修复和功能的重建等基本生命规律，研究再生的机制和促进再生的方法。可以在体外扩增和诱导干细胞进行定向分化，从技术上发展符合临床标准的单一种类干细胞的扩增方法，并研究干细胞移植入体内后的增殖、迁移和分化，直至功能的重新构建。在临床应用方面，科学家们已成功地在体外将人胚胎干细胞分化为肝细胞、内皮细胞、心肌细胞、胰腺细胞、造血细胞和神经元等。在组织干细胞方面，科学家们能够成功地从皮肤、骨骼、骨髓和脂肪等多种组织器官中分离培养出干细胞，并尝试将这些细胞用于疾病治疗。利用干细胞构建各种组织、器官，并将其作为移植的来源，这可成为干细胞一个重要应用的方向。

干细胞可以用作肿瘤、移植和心血管疾病及其他人类疾病资源的研究或治疗，干细胞在生命科学、新药试验和疾病研究这三大领域中具有的巨大研究和应用价值，现已广泛应用于医药再生细胞替代治疗和药物筛选等研究领域，成为世界关注的焦点。

干细胞治疗有可能为解决人类面临的许多医学难题提供保障，如意外损伤、放射损伤等患者的植皮，神经的修复，肌肉、骨及软骨缺损的修补，、膝关节的置换，血管疾病或损伤后的血管替代，糖尿病患者的胰岛植入，癌症患者手术后大剂量化疗后的造血和免疫重建，切除组织或器官的替代，部分遗传缺陷疾病的治疗等。

组织工程学

再生医学不等同于组织工程学，实际上组织工程是再生医学治疗手段的一种体现，同时，它也提升了再生医学的广度和深度。国际再生医学基金会（international foundation regenerative medicine，IFRM）明确把组织工程定为再生医学的一个分支。组织工程学会也与再生医学学会合并为一个统一的学术组织。较之最初的组织工程范畴，组织工程内容随着再生医学概念的引入而逐渐丰富，如干细胞治疗、细胞因子和基因治疗等，凡是能引导组织再生的各种方法和技术均被列入组织工程范畴。而组织工程因为提出了复制组织、器官这一全新的理念，进而促进了再生医学的形成和完善。

分子生物学

再生医学还涉及分子生物学的诸多领域，目前，研究的焦点包括构建理想的转基因载体系统，完善治疗基因的导向性和在体内的表达调控。研究涉及组织再生的新的生长因子和生长因子新的功能，研究生长因子的特殊启动子和转录因子水平上的基因调节，通过对特定分子序列的认识，来设计靶基因等。

相关技术

纳米技术

纳米技术的应用使人们得以在分子水平观察、模拟组织再生。计算机辅助技术、缓释技术等的应用也大大促进了再生医学的不断发展。纳米技术的应用包括多种运动形式，如纳米颗粒/药物调控干细胞行为、支架材料的纳米化、纳米颗粒/药物促进组织再生等方面。当生物材料其中组分或结构精控到纳米尺度这个范围内时，能明显改善某些方面的特性并为之所用。

1.控制干细胞行为

纳米技术主要可以通过纳米颗粒自身、与生物材料结合两种方式来控制干细胞行为。纳米材料自身能通过多种模式来控制干细胞命运和提高治疗效力，主要包括：①作为活性因子载体；②作为基因载体；③自身具有的生物活性、理化性质因素。纳米材料作为载体能在时间、空间上控制活性因子的释放，进而刺激干细胞定向分化和旁分泌效应。组织工程生物材料自身的表面界面尤其是在纳米尺度下，即纳米拓扑结构学（Nanotopography），包括纳米材料自身某一维度形成的界面、纳米颗粒表面进行涂层得到的纳米阵列、经生物大分子等表面修饰／吸附所形成纳米尺度下的表面结构，对控制和影响干细胞的行为也起着重要的作用。）纳米拓扑结构通过影响干细胞的黏附行为，决定着一系列干细胞的命运，包括细胞生长、细胞迁移、细胞骨架重排、细胞分化等。

2.生物支架仿生设计

模拟自然组织的纳米结构和功能是新一代仿生生物材料最重要的方向之一，也是解决目前一些瓶颈问题的有效突破口。为了实现仿生构造，就必须了解生物组织的组成单元。生物体内存在大量的纳米结构，主要包含纳米尺度范围内的组成部分和空间构造，这种精细结构具有优良的支持和连接等性能，并且提供大量的细胞接触点，利于细胞生长和物质运输。像天然细胞外基质（ECM）不仅为细胞提供机械支撑，还能与细胞相互作用，来调控细胞功能像黏附、迁移、增殖和分化等，这些功能在很大程度上由多层次微纳米结构来实现。另外，结缔组织的胶原蛋白纤维和弹性纤维直径从十纳米到几百纳米不等，为细胞生长提供支撑和营养。这些蛋白纤维通过相互缠绕形成纳米尺度网孔，为组织提供拉伸力和弹性。这些纳米纤维上的黏附蛋白如纤黏蛋白和层粘连蛋白为细胞黏附和迁移提供特定的纳米界面结合域。

3.控制活性分子的释放

药物递送系统通过可控的方式长时间释放有效浓度的药物，其优势主要体现在两方面：①克服生物大分子本身治疗上缺陷，如血循环时间短、稳定性差、存在免疫原性等；②将治疗药物的活性最大化而降低其毒副作用。在组织工程和再生医学方面，纳米尺度下的药物递送系统可通过全身和局部给药的方式进行。全身给药方式主要体现在对疾病部位的主动／被动靶向作用，全身给药途径是通过血液循环输送路径来实现，局部给药可通过纳米颗粒自身或其与生物支架材料复合来实现。

3D打印技术

生物3D打印技术在再生医学及器官移植方面取得了一定成果，被应用于骨骼、皮肤、人造血管、心脏组织等再生领域。生物3D打印的原理是在“3D打印”的基础上开发出来的一种新的打印方式，与工业打印不同的是，生物打印使用生物材料作为打印墨水，在其中可以复合细胞、生长因子等活性成分，从而逐层构建活体组织，在打印前操作者可以通过电脑建模程序来设计需要打印的器官剖面图，从而精准指导随后的打印过程，打印时操作者在生物墨水中复合干细胞等活性细胞和不同的活性因子作为活性或功能性诱导成分，通过打印头将其打印在接收平台上或培养皿中，打印头每打印一层，就会提升一个层高的刻度，继而开始下一层图案的打印，从而逐渐实现人造组织的成型，这一过程类似于普通3D打印在工业应用中的模型制造，生物3D打印机可以置于生物安全柜中，进行无菌操作。打印后的组织结构既可直接植入患者体内，由其中的细胞在活性因子调控下重新组合、分化，最终形成新的组织和器官；也可在培养皿中继续培养完成细胞到组织发生的过程，生物3D打印机也可以结合CT等扫描技术的应用，在得到患者身体受损部位的精确图像数据后进行分析和设计，并在随后短时间内打印出相应的3D组织，理论上可以实现打印后的植入物完全模拟受损部位组织，从而顺利进行替换，以减轻植入过程对患者身体带来的负担。

1.组织器官替代品构建

在组织器官替代品构建方面，维克森林大学再生医学研究所首次在2011年的TED（Technology Entertainment 设计）演讲中展示了他们使用3D打印机打印出来的人体肾脏。他们使用培养出来的肾脏细胞作为打印材料，一层层将细胞按照提前设计好的虚拟模型打印出来。第一层是细胞：第二层是水凝胶，用来黏合固定细胞；然后一层层重复，直到将整个肾脏打印出来，初期形成的肾脏再被移到培养器中，提供养分促进生长。等到细胞存活，水凝胶被降解，留下来的只有细胞。该实验室表示，已经观察到这个初期肾脏模型产生了尿样物质，表示已经有了部分肾脏功能。自此后，生物3D耳朵、生物3D骨及生物3D皮肤等替代品陆续出现，虽然有些团队的工作只是打印了模型，再将其同人体细胞一起放入培养皿中进行培育，但因为提前通过利用计算机扫描和影像学检测手段等进行了打印设计，因此仿真性更强。

2.器官移植与再生

据2013年5月的美国《新英格兰医学期刊》（NEJM）报道，美国俄亥俄州1名6周大男婴患有支气管软化，病情危重，医生利用3D打印机制作了一个夹板，在婴儿的气道中开辟了一个通道，男婴最终成功维持呼吸，幸免于难。这是医学史上首宗3D打印器官成功移植的案例。同年，瑞典的科研人员成功地利用3D打印技术打印出能长出血管的人工皮瓣，他们成功利用3D打印生成淋巴管，并成功将皮瓣移植给大鼠，这个突破性的进展解决了人工皮瓣缺乏淋巴管无法存活的问题。如果辅以干细胞技术，也许会为烧伤患者带来巨大的福音。近期，美国国防部基金资助了利用心肌细胞和生物材料模拟打印动物心脏的课题，打印出的细胞能够有节奏地跳动，提示打印出的器官可以具有一定的功能。另外，美国国防部基金还资助了生物3D打印皮肤细胞喷枪的研发，由于其具有精度高和便携的优势，非常适合用于战场上快速进行战伤创面的修复。

应用

眼病治疗

由于眼球的免疫豁免性、组织结构透明而易于操作等天然生物结构优势，干细胞治疗在眼病中的发展处于较为先锋的地位。自体角膜缘干细胞植片已在临床研究中表现出较理想的治疗效果。由于角膜内皮细胞无法在体内再生，故自体内皮细胞的体外增殖再生以及人多能干细胞（human pluripotent stem cells，hPSCs）诱导分化是角膜内皮细胞失调的主流治疗思路。哺乳动物晶状体具有一定的再生能力，现已成功在实验动物模型中诱导晶状体上皮细胞形成晶状体纤维从而构建出初步晶状体系统，并在儿童晶状体疾病治疗中展现出可靠前景。hPSCs衍生的角膜上皮细胞可以使角膜盲的动物模型恢复视功能，且视网膜下腔移植人胚胎干细胞（human embryonic stem cells，hESCs）-RPE（视网膜色素上皮）细胞的临床研究已展现出安全性和一定治疗效果，为运用于临床实际打下了坚实的基础。同时，依靠组织工程技术，科研人员已经成功研发出眼的器官芯片，为相关眼部疾病治疗提供新思路。

糖尿病治疗

糖尿病是威胁人类健康的主要慢性病之一，胰岛移植具有较好的治疗效果，但是供体来源不足是此种治疗方法临床推广的主要障碍。干细胞高度自我更新和多向分化的生物学特性则有望克服这个难题。近期，已有多项研究报道在体外成功利用异体细胞培养出胰岛B细胞，包括hESCs、来自无糖尿病捐赠者的hPSCs、来自1型糖尿病捐赠者的hPSCs和来自无糖尿病捐赠者的成纤维细胞，并且产生的胰岛B细胞在持续性葡萄糖刺激下可产生胰岛素，使干细胞疗法广泛运用于治疗糖尿病成为可能。

由于溃烂、坏、截肢等严重后果，糖尿病足作为糖尿病的重要并发症给患者带来了巨大的痛苦，但临床上常用治疗方案如调控血糖、清创、抗感染和血管重建等，治疗效果不理想。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）可以迁移到伤口处，分化成血管内皮细胞和平滑肌细胞，分泌血管内皮生长因子，从而促进新血管形成，有助于重建微循环、改善下肢血流、促进糖尿病足溃疡的愈合等，其治疗效果在临床实验中已经被证实。皮肤作为较为成熟的组织器官研发方向，其产品已经在临床中广泛运用，在治疗糖尿病足溃疡上具有优异的治疗效果。

心血管疾病治疗

在心脏，已有研究成功将心脏成纤维细胞直接编辑成心肌细胞，使受损心脏痕的局部成纤维细胞直接转化为功能性心肌细胞成为可能。hESCs来源的心肌细胞对心肌的修复作用也已在大动物模型中被证实。同时，更多的新兴技术例如3D打印、分子设计的细胞支架和机械刺激培养基会被进一步开发和运用，这些技术使干细胞衍生的心肌细胞与真正的成人人类心肌细胞越来越相似，甚至已经成功构建了心脏、肌肉等多功能性血管化组织器官，预示着今后的干细胞治疗会朝着个体化、定制化、精准化医疗的方向发展。

研究进展

再生生物医学领域的研究热点主要包括干细胞与早期胚胎发育、干细胞与器官发生、机体损伤修复与再生、组织器官制造新技术、再生生物医学的应用转化等方面。干细胞与早期胚胎发育研究领域的前沿方向主要包括哺乳动物植入前与植入后胚胎的发育机制、优化哺乳动物与人类胚胎的体外培养体系、利用胚胎干细胞构建类胚胎等；在机体损伤修复与再生方面，成体干细胞的准确位置、发育特性、特殊的发育途径和调控的分子机制等均是研究重点和热点；组织器官制造新技术的研究有基因编辑、对生物材料进行特定修饰、类器官、组织工程与3D打印等；再生生物医学的应用转化的关键之一是实现普惠性细胞治疗，该领域的发展重点包括细胞的获得、细胞代替治疗、基因修饰细胞治疗、相关产品开发及所需体系等。

2018年11月，中科院上海营养与健康研究所科研团队在国际上率先采用可变色荧光蛋白实现造血干细胞在体标记，首创出一套完整解析体内造血干细胞归巢全过程的研究体系，为提高造血干细胞移植效率的转化研究提出新理论。2022年3月，中国科学院和深圳华大基因研究院等多家机构的研究者开发了一种非转基因、快速且可控的“鸡尾酒”细胞重编程方法，能够将人的多能干细胞转化为全能性的8细胞期胚胎样细胞，即相当于受精卵发育3天状态的全能干细胞。该成果可助力实现未来人体器官的体外再生，促进解决器官短缺、异体和异种移植排斥反应等问题。

伦理问题

伦理原则

（1）坚守人类尊严的伦理底线

再生医学技术有能力制造人的组织、器官、完整个体，甚至可以进行跨物种再造，在给人类健康带来福音的同时，也给人类尊严带来空前挑战乃至颠覆可能。在维护人的尊严的前提下造福患者就成为临床再生医学伦理的根本准则。为使临床再生医学健康发展，世界上医学发达国家纷纷为其提供伦理辩护和支持，但也明确提出必须坚守伦理底线，强调形成伦理共识。这就是不违背人性，维护人的尊严。例如，几乎各个国家都明文规定：人胚胎干细胞克隆只能用于组织、器官移植等治疗手段，而不允许用于生殖性克隆即克隆人等。人类尊严既体现为全人类的，也体现为单个人的。人类尊严同生命神圣、生命价值及人道追求密切人道原则背道而驰的再生医学技术的临床应用都是不道德的。

（2）临床再生医学技术运用和发展的目的必须限定在医学范畴之内

再生医学技术的临床应用必须体现医学目的，即治病救人、增进人类健康。即使是十分成熟的临床再生医学技术，也必须在应用前分清其追求目标的医学性与非医学性的界限。凡是与医学目的相悖的再生医学技术的临床应用，如利用再生医学手段改善人种、繁育所谓精英群体、繁殖具有特殊才能的人兽嵌合体等，都是必须加以反对的。

（3）再生医学技术应用于临床必须保证安全

这是不伤害准则的伦理要求。安全既应保障接受临床再生医学技术的患者个人，也应照顾到该患者以外的其他人，既要保证生理安全，也要保证心理、社会安全。为此，再生医学技术必须经过临床人体试验充分证实为具有安全性、有效性，才可应用于临床；临床实践中，应用再生医学技术于具体患者时应有个体化的安全性评估，应有该疗法与临床标准疗法的疗效—安全综合性对比评估，应有临床再生医学技术安全问题处理的应急预案（例如该疗法失败后的替代疗法）等。要求临床医师对此进行极其审慎的选择。

（4）严格掌控作为最后选择手段的非成熟再生医学技术的使用

这是有利患者（对患者行善）准则针对试验性治疗措施的特殊伦理要求。其具体内容是：严格确认患者适应证，严格确认常规疗法均无效，严格实行知情同意，严格进行把关监督。这既需要医师个人具备很强的职业精神，也需要医疗机构具备有效的管理机制。

（5）临床再生医学伦理的实现需要全社会的积极参与

再生医学技术的临床应用不仅与患者利益密切相关，而且同社会发展甚至人类命运密切相关。因此，临床再生医学伦理的建设和践行需要与社会一般伦理进行互动，一方面促进社会一般伦理的发展，另一方面也需要社会一般伦理的积极参与。这种伦理参与既表现为对临床再生医学的辩护、认同、支持，也表现为对它的追问、批评、纠错。

参考资料

硕士专业目录.中国研究生招生信息网.2023-12-01

再生医学突破中国科学家诱导出人类全能干细胞.央视网.2023-12-08

概述