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巨噬细胞

巨噬细胞

巨噬细胞（Macrophage，简写为“MΦ”）是一种来源自单核细胞或卵黄囊祖细胞的免疫细胞，能够释放大量的溶细胞蛋白、过氧化氢等产物，具有强大的杀伤、消化和清除病原体或异物的能力，可以吞噬病原体或衰老损伤的细胞。在吞噬抗原后，其能将抗原有效成分呈递给T细胞或者B细胞，间接参与免疫应答。其还可以在炎症过程中缓慢吞噬颗粒性物质，也能分泌合成干扰素、前列素等活性因子直接参与免疫应答，或分泌多种炎症介质进而促进炎症反应。另外，其分泌的部分物质还能促进组织再生与修复。活化的巨噬细胞本身也能够杀灭病原体和肿瘤细胞，是防止癌变产生的重要环节之一。

历史上，不同部位的巨噬细胞在不同年代被相继发现，但“巨噬细胞”这一名称来源于俄罗斯免疫学家梅特尼科夫（Metchnikoff）的一次实验，他发现了一种能吞噬巨大物质的细胞。该类细胞的形态多种多样，通常会随着功能的变化而变化。从极化角度来说，巨噬细胞可分为M1和M2两种类型。此外，还有CD169⁺、TAM和TCR⁺巨噬细胞等。并且，局部组织中的巨噬细胞还可能存在自我更新现象。

虽然强大的吞噬和消化作用使巨噬细胞得以成为机体屏障，但在吞噬过程中其释放出的水解酶也会对附近正常组织造成损伤。例如，当机体吸入无法分解的硅尘微粒时，由于硅尘微粒的反作用使溶酶体被破坏，水解酶被释放，严重时会造成肺组织纤维化。同时，巨噬细胞作为机体防御重要成员，有时却会被病菌当做“保护伞”，例如结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis）就会躲入巨噬细胞，避免被免疫系统察觉而清除。另外，肿瘤、肥胖等疾病也与巨噬细胞相关。

发现命名

历史上，不同部位的巨噬细胞在不同年代被科学家们发现。有种位于骨中的巨噬细胞，称作破骨细胞。破骨细胞“Osteoclast”一词来源于希腊语“ὀστέον”(bone)和“κλαστός”(broken) ，于1873年由瑞士科学家科利克（Koelliker）发现。

1880年，德国神经病理学家尼斯尔（Nissl）和罗伯森（Robertson）于通过尼斯尔染色在中枢神经组织最早发现了一种具有吞噬能力的细胞；而后西班牙神经学家霍特加（Hortega）将其命名为小胶质细胞。小神经胶质细胞也属于单核吞噬细胞系统。

相比之下，“巨噬细胞”这一名称的出现时间却相对较晚。1892年，俄罗斯免疫学家梅特尼科夫（Metchnikoff）在实验中，发现了一组对机体起保的细胞。其中的一种细胞对小的微生物有作用，另有一种细胞可以吞食巨大物质，如寄生虫等。由此，梅特尼科夫将前者命名为“小噬白细胞”，后者命名为“巨噬细胞”、即“Macrophage”。而“Macrophage”这一名词源自希腊语“μακρός（makrós）”和“φαγεῖν（phagein）”，前者可译为“巨大”，后者则有“吃”的意思，由此代指巨噬细胞吞食物质的特点。

细胞发源

双重起源学说

巨噬细胞的来源是一个相对复杂且不断发展的研究领域。早期观点认为巨噬细胞由单核细胞前体及骨髓造血干细胞从骨髓（BM）中释放，进入到血液之中，然后经过一定时间的血液循环后，在机体的信号调控下，穿过毛细血管内皮细胞壁，进入到各个组织器官中，最终定居下来，并履行相应的的职责与功能，转变为组织定居巨噬细胞（trM），即髓系来源（MPS理论）。

不过随着细胞命运图谱研究和谱系示踪等实验技术的进展，研究人员发现在卵黄囊中存在巨噬细胞的祖细胞。而且在成体内，包括小胶质细胞等多种组织中，定居的巨噬细胞都可以追溯到胚胎时期的祖细胞。而后，学术界陆续发现了大量证据表明组织巨噬细胞具有双重起源，既可以由源自骨髓干细胞的单核细胞分化而来，也可以从源自胚胎卵黄囊（YS）原始巨噬细胞中分化得到。

于是，研究人员逐步提出了胚胎时期巨噬细胞起源的两个阶段，即早期造血阶段和红髓系祖细胞（EMP）阶段。早期造血阶段的发生起源于胚外中胚层的卵黄囊，此阶段产生了早期有核红细胞、巨核细胞以及卵黄囊巨噬细胞。而红髓系祖细胞阶段的发生则起源于卵黄囊，迁移至胎肝（FL），并在胎肝中分化成多种细胞，其中包括巨噬细胞。例如，破骨细胞（Osteoclast）和库普弗细胞（Kupffer cell）均来源于血液中的单核细胞，而幼年时期的小胶质细胞来源于胚胎期的卵黄囊。胚胎衍生的巨噬细胞在维持组织动态平衡方面起着至关重要的作用，而源自骨髓单核细胞的巨噬细胞与宿主的防御反应和病理信号传导有关。

但需要指出的是，在成体稳态下关于trM的祖细胞来源，一些研究者认为大多数trM起源于卵黄囊中的红髓系祖细胞，而另一些研究者则认为只有小胶质细胞和部分朗格汉斯细胞 (Langerhans cell）是起源于此，其他所有成体稳态下的trM都是胚胎时期的造血干细胞的产物。这方面的研究截至2016年仍存在分歧和争议。

自我更新机制

巨噬细胞从发源到形成后，研究也发现在局部组织中，其可能存在自我更新的现象。在机体稳态时，除了肠道的组织巨噬细胞外，其他类型的trM能够通过局部自我更新在成体内维持。当机体发生炎症时，起源于胚胎和骨髓的巨噬细胞都能够自我更新，但主要通过胚胎时期起源的trM的自我更新途径维持，与骨髓单核细胞补充途径独立存在。

而通过细胞命运图谱研究、异种共生实验和骨髓移植等实验方法，研究者又发现无论trM起源于YS还是BM单核细胞，均能够自我更新，表明trM自我更新机制具有普遍性。此外，研究者们还发现了转录因子MafB和c-Maf的存在，它们能够抑制与细胞自我更新相关的基因序列的表达。当生物体需要补充巨噬细胞数量时，巨噬细胞会通过暂时下调MafB和c-Maf转录，激活与自我更新相关的基因表达，从而启动自我更新。

类型

所处部位

巨噬细胞分为定居巨噬细胞和游走巨噬细胞两大类。定居巨噬细胞广泛分布于宿主全身各处。但因为所处部位不同，其形态和功能也不相同，命名也有不同。例如巨噬细胞在肝中称为枯否细胞，在神经系统中称为神经小胶质细胞，在结缔组织、皮肤中称为组织细胞，在骨中称为破骨细胞等。

同时，组织中的巨噬细胞如若吞噬了某些物质，发生了特殊形态的改变，人们还会根据其形态特点对其进行命名，如吞噬了含蜡质膜的细菌（如结核分枝杆菌）的巨噬细胞，整个细胞变得与上皮细胞相似，则称为上皮样细胞或类上皮细胞；如若巨噬细胞吞噬脂质较多，导致胞质内出现许多脂滴空泡，呈泡沫状或格子状，称为泡沫细胞或格子细胞；如果异物体积较大，不易吞噬的时候，巨噬细胞就会为了吞食异物，将多个细胞融合或者进行核的分裂而不进行胞质的分裂，就会形成多核巨细胞。游走巨噬细胞由血液中的单核细胞衍生而来，其体积是单核细胞的数倍可在组织中存活较长时间。

极化角度

巨噬细胞在不同的生物因子的影响下可极化为M1巨噬细胞和M2巨噬细胞。在粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、细胞因子干扰素γ（IFN-γ）和脂多糖（LPS）刺激下，未活化的巨噬细胞，即M0巨噬细胞，会极化为能生成较强促炎因子、并且能够杀伤病原体和肿瘤细胞的M1巨噬细胞；而M-CSF、IL-4、IL-13和IC刺激会导致M0巨噬细胞极化为够表达抗炎因子，促进血管生成和组织修复的M2巨噬细胞。

同时在不同的细胞因子的诱导下，M2型巨噬细胞会进一步分化为M2a、M2b M2c和M2d表型，并表达不同的生物标记物，分泌不同的生物因子。除了M1和M2巨噬细胞之外，还有与免疫耐受和抗原呈递相关的CD169⁺巨噬细胞、与癌症相关的巨噬细胞亚群TAM和T细胞受体阳性巨噬细胞（TCR⁺巨噬细胞）等。其中TCR⁺巨噬细胞表现为M1、M2混合表型。当肺组织受到刺激时，TCR⁺巨噬细胞会更倾向于变成M1表型，释放相关的细胞因子，进而促进炎症反应。

形态结构

巨噬细胞的大小不一，形态常随功能的变化而改变，通常其表面有许多钝圆形小凸起。功能活跃的巨噬细胞常会伸出伪足而呈现不规则的形状。胞质丰富，呈嗜酸性，胞浆中含有脂肪空泡和紫红色细小颗粒，以及细胞碎片、细菌等异物。细胞核较小，着色深，常呈肾形、马蹄形或卵圆形，核仁不明显，核染色质着色偏淡。电镜下，细胞表面有许多皱褶、微绒毛以及小球状的空泡和吞饮泡；胞质中含有许多的溶酶体、吞噬体（吞噬泡）和残余体。细胞膜附近存在微丝和微管。巨噬细胞分布广泛，为了适应不同的环境，承担不同的功能，不同部位中的巨噬细胞的形态也有不同，具体如下：

中枢神经系统

脑与脊髓的中枢神经系统中存在着特化的巨噬细胞，这些巨噬细胞被称作小胶质细胞（Microglia）。其胞体呈梭形或椭圆形，胞质少。胞核呈椭圆形或三角形，染色质紧密，染色深。在银染色标本中,其胞体发出的突起细长有分支,表面有许多小棘突。

肝脏

肝巨噬细胞又称库普弗细胞（Kupffer cell）、枯否细胞。库普弗细胞具有一般巨噬细胞的形态结构特征，有较厚的绒状细胞衣，分两层。内层厚约15nm，紧贴细胞膜，外层厚50~70nm。库普弗细胞常形成许多丝状伪足、板伪足以及呈波纹样的皱褶和微绒毛等形态各异的突起，使细胞呈现极度不规则样、故又称星型细胞（Stellate cell）。细胞核体积大，形状不规则。

库普弗细胞胞质内含有大量的溶海体，占细胞器的68%，线粒体和内质网较少，高尔基体不明显。库普弗细胞胞质内的吞噬小泡大小不等，有衣微吞饮小泡、大吞饮泡和蚓状内突，后者是吞噬细胞特有的胞吞结构，它是内陷并融合的外衣和质膜所形成的管状结构，含有过氧化物酶体，也有人称“虫样”小体，“虫样”小体被认为是库普弗细胞特有的结构。

肺部

肺巨噬细胞又称尘细胞，是指肺部中吞噬了尘埃的巨噬细胞。尘细胞胞质内常常含有大量的黑色尘粒。

骨骼

骨骼中的巨噬细胞称为破骨细胞，该类巨噬细胞一般有2~50个紧密堆积的核，直径约10微米。

作用机制

活化

在人体内的巨噬细胞一般处于静止状态。但当病原体侵入细胞或收到一些细胞因子的刺激后，巨噬细胞就会从静止状态转变活化状态，活化后的巨噬细胞功能显著增强。巨噬细胞的活化一般有三个阶段，具体如下：

触发应答

体内静止的、有应答能力的巨噬细胞接受到病原体等异物的刺激时，细胞内cAMP/cGMP（即血浆环磷酸鸟）比值升高，细胞内的生化反应被激化，该过程可引起细胞的增殖、趋化和移动，并经膜受体作用而实现吞噬。这个过程具有一定的杀菌能力，但属非特异性免疫，杀菌作用效果不强。

启动兴奋

第一阶段中应答的巨噬细胞护接收到活化T淋巴细胞产生的巨噬细胞活化因子（MAF）及细胞因子干扰素γ（IFN-γ）等第一类信号后，启动成为兴奋的巨噬细胞（Stimulated MΦ）。蛋白激酶C（PKC）被细胞内持续升高的钙离子浓度激活。

巨噬细胞的活化会导致巨噬细胞代谢活跃，能表达MHCI类抗原，具有抗原提呈功能，并可以加强吞噬杀菌作用。

激活发展

启动的或已兴奋的巨噬细胞在受到第二类信号刺激时，细胞内Ca²⁺浓度突然短暂升高，蛋白质磷酸化，进一步激活了编码巨噬细胞表面受体、细胞因子受体和细胞毒活性物质基因的表达，成为激活的巨噬细胞。这第二类信号主要有G一杆菌脂多糖（LIS）、分枝杆菌、以及活化淋巴细胞释放的多种CKs（如IFN-γ、MAF、IL-4等）。此时的巨噬细胞可以释放大量溶细胞蛋白、溶酶体酶、TNF、过量的超氧阴离子、过氧化氢以及反应性氧中间产物，对吞食的病原体或异物表现强大的杀伤、消化和清除能力。

极化

活化的成熟巨噬细胞在表型和功能上表现出很高的可塑性和异质性，使它们能够响应和适应各种环境信号。而依据激活后巨噬细胞的两种状态，在进入极化阶段后其形成两种类型，即M1和M2巨噬细胞。

典型活化态的M1巨噬细胞

M1型巨噬细胞，即产生促炎因子的巨噬细胞介导对病原体的抵抗，并表现出强烈的杀微生物特性，其特征是表现出强烈的抗原递呈活性和分泌多种促炎细胞因子，包括白细胞介素1（IL-1）、IL-6、TNF-α、一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）。与此同时，它们通过下调IL-12、IL-23和IL-10的表达，强化了促炎环境。激活M1型巨噬细胞导致 IL-1b、TNF-α、IL-12、IL-18和IL-23水平的增加。此外，M1型巨噬细胞表达高水平的主要组织相容性复合体II类（MHC II）、CD68、CD80和CD86，以及对Th1细胞具有趋化作用的因子，如CXCL9和CXCL12。

替代活化型M2巨噬细胞

M2型巨噬细胞又称选择性激活巨噬细胞，在表型上该群体的特征是表达巨噬细胞甘露糖受体（MMR），也称为CD206。M2型巨噬细胞具备缩小斑块大小，增强斑块稳定性等功能，与抗炎表达模式密切相关。

M2型巨噬细胞又可分为四种亚型，不同的亚型具有不同的作用。例如：M2巨噬细胞的M2a亚群受IL-4和IL-13的诱导，表现出高水平的CD206、IL-1受体II(IL-RII)和IL-1受体拮抗剂(IL1Ra)。相比之下，M2b亚群可通过免疫复合物(ICs)、Toll样受体(TLR)激动剂或IL-1受体配体的刺激而被诱导。M2b亚群产生抗炎和促炎细胞因子，包括白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。另一方面，M2c亚群在糖皮质激素和IL-10的诱导下显示出强烈的抗炎活性，通过释放大量的IL-10和转化生长因子-β来对抗凋亡细胞。最后，M2d亚群是由TLR激动剂通过腺苷受体的诱导而形成，同样表现出强烈的抗炎活性，通过释放大量的IL-10和转化生长因子-β来对抗凋亡细胞。

巨噬细胞极化是一个涉及多因子相互作用的复杂过程，受多种细胞内信号分子和通路调节。目前可知巨噬细胞极化涉及五种明确的信号通路：PI3KIAKT信号通路，TLRS/NF—2B信号通路，AK-STAT信号通路，Notch信号通路，JNK信号通路。

功能

吞噬作用

巨噬细胞具有强大的吞噬作用，包括非特异性吞噬作用和特异性吞噬作用，可以吞噬消灭多种病原菌和体内衰老损伤的细胞。当异物入侵或发现衰老病变的细胞时，巨噬细胞会伸出伪足，粘附和包异物、衰老伤亡的细胞等，进而摄入胞质内形成吞噬体或吞饮小泡。吞饮小泡和吞噬体会与初级溶酶体融合，形成次级溶酶体。次级溶酶体对异物颗粒进行酶消化分解，生成残余体。在非特异性吞噬过程中，巨噬细胞直接识别和粘附被吞噬物。特异性吞噬过程中，抗体、补体等会作为识别因子，将异物和衰老损伤的细胞等包裹起来，巨噬细胞表面相应的受体与它们相结合，然后识别和粘附异物或细胞。

合成分泌

巨噬细胞具有活跃的合成分泌功能，能够合成多种生物活性因子，例如溶菌酶、干扰素等直接参与机体防御。巨噬细胞还能分泌趋化细胞因子、促炎症细胞因子等，通过吸引其他炎症细胞，间接参与机体的防御反应。

免疫应答

在免疫应答中，进人体内的抗原首先需经抗原递呈细胞（包括巨噬细胞）摄取、处理，再将有效抗原成分转递给T细胞或B细胞，这一过程叫抗原递呈。

在抗原呈递过程中，巨噬细胞会够吞噬和处理外源性抗原，如细菌、病毒、死亡细胞等。一旦吞噬了抗原，巨噬细胞将其降解为小片段，并将这些抗原片段（抗原肽）展示在细胞表面的特殊分子上，称为抗原提呈分子（抗原presenting molecules）。在这些抗原提呈分子中，最重要的是主要组织相容性复合物（MHC）类II分子。这些分子结合并展示在细胞表面的抗原片段，形成MHC-II/抗原肽复合物。T细胞通过它们表面的T细胞受体（TCR）来识别抗原。CD4+T辅助细胞是主要与MHC-II分子相互作用的T细胞类型。当T细胞的TCR与巨噬细胞表面的MHC-II/抗原肽复合物结合时，T细胞被激活。激活的T细胞还能通过产生细胞因子和直接与其他免疫细胞相互作用，如B细胞和其他效应细胞，来调节免疫反应。这种调控过程对于协调和增强免疫系统的功能至关重要。

巨噬细胞还能释放IL-1，影响T细胞和B细胞的活化，产生干扰素、前列腺素和白细胞三烯等，在免疫应答中起重要作用。除了分泌生物活性因子间接参与免疫反应，巨噬细胞本身也可以作为免疫效应细胞，在活化后可以直接杀伤病原体和肿瘤细胞，进而直接参与到免疫反应之中。

炎症反应

巨噬细胞是具有强大吞噬与细胞内消化功能的免疫细胞，有高度发达的高尔基体构成炎症的第二道防线。巨噬细胞可以缓慢的吞噬颗粒性物质，通过体内的溶酶体将其分解，形成残余小体，通过排粒作用转到细胞外。其在趋化因子作用下会定向移动到炎症的部位，通过分泌多种炎症介质，使局部血管扩张、通透性增加、血栓形成，从而增强局部炎症损伤。

肌肉再生

当肌肉组织遭受损伤，巨噬细胞首先进入受损区域，清除死亡的肌细胞、细胞碎片和其他细胞残留物。这一过程有助于减少炎症反应和防止病原体感染。

激活的巨噬细胞会释放多种生长因子和细胞因子，如表皮生长因子（EGF）、基本成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF）等促进肌肉细胞的增殖和再生；巨噬细胞还能通过释放的信号分子和细胞因子调控肌肉干细胞的增殖和分化，有助于形成新的肌肉组织。同时巨噬细胞会在适当的时间点释放抗炎因子，减轻炎症反应，有利于肌肉组织的愈合和再生。

巨噬细胞的活化有助于促进血管新生，这对于提供充足的氧气和营养物质供应给受损肌肉区域至关重要，促进新肌肉组织的形成和修复。

伤口愈合

当伤口形成时，炎症是必要的生理反应之一。巨噬细胞是炎症过程中的关键调节者，通过释放促炎和抗炎因子来协调炎症反应，同时清除病原体、死亡细胞和细胞碎片，这一清除过程是愈合的前提，有助于建立清洁的伤口床。

激活的巨噬细胞能够释放多种生长因子和细胞因子，如表皮生长因子（EGF）、基本成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等。这些分子在伤口愈合过程中起到促进细胞增殖、细胞迁移和新血管生成等关键作用，进而为组织结构和功能的完全恢复提供了支持。巨噬细胞分泌的细胞因子也参与形成纤维组织的过程。它们激活纤维母细胞（fibroblasts），促使其合成胶原蛋白和其他胶原类物质，支持创伤部位的结构重建。

但随着伤口修复的进行，巨噬细胞的活动逐渐转向调节炎症，以防止过度的炎症反应。它们释放抗炎分子，如免疫细胞介素-10（IL-10），有助于平衡炎症和解析过程。