简单百科
慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic 白血病，CLL）是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。慢性淋巴细胞白血病的病因尚不明确，可能与环境因素、遗传因素、细胞遗传学改变、基因异常、信号通路异常等有关。

慢性淋巴细胞白血病早期常无症状，患者常因发现无痛性淋巴结肿大或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊。患者有轻度乏力、易疲劳等非特异性表现，一旦进入进展期，除全身淋巴结和脾大外可表现为体重减轻、反复感染、出血和贫血症状。慢性淋巴细胞白血病可通过血象、骨髓象、免疫学检查等诊断。该病的治疗可联合化学治疗（苯丁酸氮芥、氟达拉滨等），免疫治疗（利妥昔单抗、阿仑氏单抗等）以及分子靶向治疗（伊布替尼等）。CLL是一种高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速发展，病程长短不一。CLL病人多死于骨髓衰竭导致的严重感染，贫血和出血。

慢性淋巴细胞白血病在西方国家发病率很高，约占白血病的25%，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7%，年发病率约为5/10万，而且随年龄增长而增高，在70岁以上的人群中，年发病率增长到20/10万。中位发病年龄60～75岁，男女比为(1.5～2)∶1。该病在东方国家发病率不太高且多见于移民人群，在中国，该病在白血病中占比低于5%。

病因

慢性淋巴细胞白血病的病因尚不明确，可能与以下几点有关：

流行病学

病理学

慢性淋巴细胞白血病是成熟B细胞来源的惰性肿瘤。因为肿瘤发展的时期不同，在临床和病理上可表现为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或淋巴瘤与白血病共存的状态。CLL和SLL在形态学、免疫表型和基因型等方面均相似。

淋巴结的结构破坏，肿瘤细胞形态单一，小淋巴细胞弥漫性浸润。瘤细胞核为圆形或略不规则，染色质浓密，胞质少。其中可见少数中等或较大的幼淋巴细胞散在分布。有时可见幼淋巴细胞灶性成团，在低倍镜下呈淡染区域，形成“增殖中心”，它对CLL/SLL具有一定的诊断意义。所有CLL和大多数SLL都有骨髓累及。肿瘤细胞常浸润脾脏的白髓和红髓，以及肝脏的门管区等处。CLL患者外周血白细胞常明显增多，可达(30~100)×109/L，绝大多数为成熟的小淋巴细胞；骨髓有核细胞增生明显活跃，以成熟小淋巴细胞为主，红系、粒系和巨核细胞系均减少。

临床表现

好发于老年人群，男性病人多见。慢淋早期常无症状，患者常因发现无痛性淋巴结肿大或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊。患者有轻度乏力、易疲劳等非特异性表现，一旦进入进展期，除全身淋巴结和脾大外可表现为体重减轻、反复感染、出血和贫血症状。

淋巴结肿大

80%的患者确诊时有无痛性淋巴结肿大，可为全身性，轻至中度，偶见巨块型肿大，常累及颈部、锁骨上、腋下及腹股沟等处，口咽、泌尿道、胆道等部位的淋巴结过度肿大时可导致局部压迫。扁桃体、泪腺、唾液腺累及时，可产生Mikulicz综合征（即表现为双侧慢性泪腺炎）。

肝脾大

半数患者有轻至中度脾大，伴腹部饱胀感，晚期可达盆腔，可发生脾梗死或脾破裂。肿瘤细胞浸润引起的肝大少见。

贫血和出血

病情进展时可导致贫血或血小板减少而产生相应的症状，多数情况下由于白血病细胞骨髓浸润或产生自身抗体所致，偶见因脾大引起的脾功能亢进。溶血性贫血多见于温抗体型，抗体多为多克隆性，说明自身抗体并非完全由肿瘤细胞分泌；少数患者可出现纯红细胞再生障碍性贫血。

结外浸润

淋巴细胞可浸润至皮肤、结膜、肺、胸膜、胃肠道、骨骼、神经系统、肾脏、前列腺、性腺和眶后组织，但由浸润所致的症状并不多见。

并发症

由于低免疫球蛋白血症、补体水平低、T细胞功能缺陷以及免疫抑制剂的使用，患者的体液免疫和细胞免疫均受影响，而且慢淋白血病细胞可合成TGF-β（转化生长因子β）等免疫抑制因子，因此大部分患者可合并免疫缺陷病及免疫紊乱表现，如条件致病性病原体感染、自身免疫性疾病和第二肿瘤。

检查诊断

辅助检查

实验室检查

血象

以淋巴细胞持续性增多为主要特征，外周血B淋巴细胞绝对值≥5×109/L（至少持续3个月）。大多数病人的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞质少，胞核染色质呈凝块状。多数病人外周血涂片可见破碎细胞（涂抹细胞），少数病人细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）。偶可见原始淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。

骨髓象

骨髓特点为；骨髓增生明显活跃；淋巴细胞明显增生，常≥40%，细胞形态基本正常；原始及幼稚淋巴细胞常\u003c10%，涂抹细胞易见；其他系减少或增生正常。如并发溶血性贫血，红系可明显增生。完全缓解患者，其骨髓增生活跃，淋巴细胞\u003c30%。

免疫学检查

细胞遗传学检查

CLL细胞为相对成熟的淋巴细胞，分裂能力差，常规核型分析难以获得中期分裂象或质量差。间期FISH不受细胞是否分裂的影响，是最常用的细胞遗传学检测技术。采用FISH检测可以发现大约80%的CLL患者存在细胞遗传学异常。常见的细胞遗传学异常包括del(13q14)、del(11q22.3)、del(17p13)等，这些细胞遗传学异常有利于CLL的诊断和预后判断。

分子生物学检查

50%~60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区（IgHV）基因体细胞突变，IgHV突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞（后生发中心），此类病例生存期长；无IgHV突变者，起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。无IgHV突变的CLL细胞多数高表达CD38、ZAP70，均与不良预后相关。5%~8%的初诊CLL存在p53突变（该基因位于17p13)，与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。此外，发现CLL中存在SF3B1、NOTCH1、MYD88等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。

影像学检查

PET/CT

CLL/SLL的PET/CT典型表现为：淋巴结和（或）脾、肝大，肿大淋巴结可融合成团块，病变淋巴结和脾、肝病灶的FDG（氟代脱氧葡萄糖）摄取轻度增高，如果骨髓受浸润，则表现为不均匀的弥漫性FDG摄取轻度增高或局灶性骨髓FDG摄取轻度增高。

CLL与SLL本质上是同一种疾病、因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。确诊CLL/SLL主要依赖病理组织学及免疫组化检查，影像检查则有助于鉴别CLL与SLL。

诊断标准

临床分期

疾病的分期目的在于选择治疗方案及预后评估。常用分期标准包括Rai和Bient分期。分期如下：

注：*5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾大专指体检阳性

鉴别诊断

病毒或细菌感染引起的反应性淋巴细胞增多

病毒或细菌感染引起的反应性淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，可随感染控制而恢复。

幼淋巴细胞白血病（PLL）

脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多（\u003e55%）带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22、sIg，CD5阴性。幼稚淋巴细胞达10%～55%的CLL称为CLL伴幼淋巴细胞增多（CL/PL）。

毛细胞白血病（HCL）

多为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见。少数白细胞升高达(10～30)×109/L。外周血及骨髓中可见有纤毛状胞质突出物的细胞（毛细胞），抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性，CD25、CD11c、CD103高表达，CD5阴性。

淋巴瘤白血病

有淋巴瘤病史，细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学与CLL也不同。套细胞淋巴瘤具有t(11;14)染色体易位导致cyclinD1基因重排，是与CLL的鉴别点。

治疗

治疗指征

不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。

不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。

化学治疗

对初治CLL单药治疗反应率50%~60%，但完全缓解（CR）率足10%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的病人。环磷酰胺的疗效与苯丁酸氮芥（CLB）相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。苯达莫司汀(bendamustine)是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性病人，均显示了较高的治疗反应率和CR率。

总反应率60%~80%，CR率达20%~30%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺（FC方案），优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，也可用于治疗难治性复发CLL。克拉屈滨、喷司他丁也可用于CLL的治疗，疗效、副作用与达拉滨相近。

主要用于合并自体免疫性疾病血细胞减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL，尤其是17p缺失病人有较高的治疗反应率。

免疫治疗

利妥昔单抗（利妥昔单抗注射液）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，对于表达CD20的CLL细胞有显著的治疗作用，但因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，利妥昔单抗在CLL病人体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。

化学免疫治疗

利妥昔单抗联合化疗药物可以产生协同抗肿瘤效应，提高病人治疗的总体反应率和生存率。FC联合利妥昔单抗（FCR方案）治疗初治CLL，CR率可高达70%，总治疗反应率\u003e90%，40%以上CR病人经PCR检测未发现微小残留病灶。

分子靶向治疗

CLL细胞内存在BTK、pi3k、Syk等多种分子信号通路异常激活，针对以上信号通路的特异性抑制剂可能成为治疗CLL的药物。伊布替尼是首个获批用于CLL的分子靶向治疗药物。针对BTK通路的特异性抑制剂伊布替尼已经应用于CLL病人的一线和挽救治疗，单药伊布替尼一线治疗CLL的反应率达到90%，11%的病人达到CR，并且副作用较少。在一项研究中，阿卡拉布替尼与奥滨尤妥珠单抗联合或作为单药治疗，与氯苯布西联合奥滨尤妥珠单抗相比，改善了四年PFS（无进展生存时间）。

造血干细胞移植

大多数CLL病人无需一线接受造血干细胞移植，但是高危或复发难治病人可作为二线治疗。Allo-HSCT（同种异体造血干细胞移植）可使部分病人长期存活甚至治愈。但常规移植的相关并发症多，非清髓性移植（NST）可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。

并发症治疗

因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL病人极易感染，甚至导致病人死亡，因此应积极治疗和预防。反复感染或严重低γ球蛋白血症病人可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗。有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑放射治疗缓解症状。

随访

完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR（完全缓解）或PR（部分缓解）的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。由于BTK抑制剂需要长期治疗至疾病进展或不能耐受，因此患者在BTK抑制剂治疗期间应定期进行随访，包括每1~3个月行血细胞计数，肝、脾、淋巴结触诊检查及BTK抑制剂相关不良反应监测等。此外还应特别注意第二原发肿瘤的出现。

预后

CLL是一种高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速发展，病程长短不一。CLL病人多死于骨髓衰竭导致的严重感染，贫血和出血。CLL临床尚可发生转换，如Richer综合症，PLL等。CLL的治疗发展迅速，单克隆抗体联合化疗的免疫化学治疗模式显著提高了病人的治疗反应率和生存率，而针对B细胞信号通路的特异性抑制剂等新型药物有望进一步提高临床疗效。

历史

中国传统医学对该病的认识

在中医古籍文献中并无“白血病”这一称谓，但根据该病的发病机制和临床表现，将其归属于“热劳”、“虚劳”、“血证”、“温病”等范畴。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》载“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食，伤食，忧伤，饮伤，房室伤，劳伤，营卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑”。《素问·评热病论》记载：“有病温者，汗出辄复热，而脉躁急，不为汗衰，狂言不能食。”这与白血病出现的高热及败血症的临床表现相近。《圣济总录》曰：“急劳之病，其证与热劳相似，而得之差暴也。”又曰：“热劳之证，心神烦躁，面赤，头痛，眼涩，唇焦，身体壮热，烦渴不止，口舌生疮，食饮无味，肢节疼痛，多卧少起，或时盗汗，日渐羸瘦者是也。”这与急性白血病出现的高热或者肢体疼痛，以及贫血等出现的衰竭症状极为相似。

中医学认为慢性淋巴细胞白血病属于“淋巴结结核”、“积”、“癥”、“虚劳”等范畴。《医学入门》指出“生颈前项侧，结核如绿豆，如银杏，曰”。《难经·五十五难》曰：“积者，阴气也，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所始终，左右有所穷处”，又曰：“积者，脏病也，终不移”。《证治汇补·虚损》提到“虚者，血气之空虚也；损者，脏腑之损坏也”。

现代医学对该病的认识

慢性淋巴细胞白血病的特征是血液、骨髓和淋巴组织中CD5+，CD23+B细胞的克隆扩增。基因表达谱和表型研究表明，CLL源自CD5+B细胞可能与健康成人血液中的B细胞相似。测序揭示了与CLL发病机制和/或疾病进展有关的复发性遗传病变。CLL的生物学与其微环境密切相关，其中辅助细胞可以促进白血病细胞的生长和/或存活。CLL B细胞受体（BCR）和趋化因子受体使CLL细胞能够聚集到淋巴组织并建立白血病微环境。能够干扰BCR信号传导或趋化因子受体信号传导的药物，或者针对CLL细胞选择性表达的表面抗原的药物，有望对患有这种疾病的患者产生显著的治疗效果。

研究进展

致病机制的研究进展

随着新治疗方法的不断出现，CLL治疗患者的生存率及生存期显著提高，但其致病机制尚不清楚。CLL是一种淋巴系统恶性肿瘤，其特征是CD5+B细胞在外周血和淋巴组织中克隆性增殖。CLL疾病进展主要由免疫反应驱动，CLL外周血中存在CD4+T细胞亚群功能紊乱，通过对CD4+T细胞亚群和功能状态的深入研究，发现它们与CLL的疾病进展和临床预后密切相关。已知几种CD4+T细胞亚群参与了CLL疾病进展，如Treg细胞、辅助性T细胞17（Th17）和滤泡辅助性T细胞（Tfh）等。研究CD4+T细胞亚群在CLL免疫紊乱中的作用，可为深入研究CLL免疫致病机制与寻求新的免疫治疗方法提供理论基础。

Th9细胞是一类发现较晚的新型CD4+辅助性T细胞亚群，在TGF-β和IL-4的共同作用下可由初始的CD4+T分化而来，以能够分泌大量的可溶性细胞因子IL-9特征。IL-9在CLL中异常高表达，并与CLL不良预后指标之间有较强的相关性。有相关研究发现，IL-9在CLL中的部分促肿瘤作用机制，IL-9结合IL-9R可激活CLL肿瘤细胞内STAT3转录因子，促进肿瘤细胞增殖，IL-9也可作用于基质细胞，增强归巢趋化因子的表达，归巢趋化因子反过来作用于CLL肿瘤细胞，促进其归巢至淋巴器官，增强肿瘤侵袭性。

CLL患者外周血中的Th9/IL-9异常高表达，并与和不良反应预后相关，这提示Th9/IL-9参与了CLL疾病发展，并有望成为CLL新的预后指标。

参考资料

ICD-10 Version:2019.WHO.2024-02-02

ICD-11编码工具.WHO.2024-02-02

分类

典型CLL

不典型CLL

CLL转化

病因