熊果苷
熊果（Arbutin）属于氢醌葡萄糖苷类化合物，有α-熊果苷、β-熊果苷和脱氧熊果苷三种构型。α-熊果苷和β-熊果苷为同分异构体，分子式为C₁₂H₁₆O₇，相对分子质量为272.25，可溶于水和乙醇，微溶于油脂。脱氧熊果苷（Deoxyarbutin）的分子式为C₁₁H₁₄O₃，相对分子质量为 194.23，不溶于水，可溶于乙醇、油脂。α-熊果苷一般通过酶合成法和生物转化法合成，β-熊果苷可通过植物提取、酶转化和化学合成等方法得到，脱氧熊果苷的来源则主要是有机合成。
熊果苷是现代生物技术的产物，三种构型均具有阻碍黑色素形成的作用，可以减少黑色素沉积、预防雀斑、黄褐斑等色素沉着等，因而可被用于治疗色素沉着性皮肤病，也被应用于洗发、护发和美白化妆等产品中。
发现历程
1852年，卡瓦利尔（Kawalier）首次将β-熊果苷分离出来。1912年，候曼尼希（Mannich）首次通过合成得到了纯净的β-熊果苷，而β-熊果苷的完整结构则是在20世纪后半叶被确定。alpha-熊果苷的发现比β-熊果苷晚，可追溯至20世纪初，有日本学者利用蔗糖磷酸化酶，在一系列反应下制出α-熊果苷。2001年，日本江琦糖业公司利用微生物酶催化糖转移反应，开始大批量产出α-熊果苷。脱氧熊果苷最早于2004年在 哈米德（Hamed）的博士论文中提及，2005年，雷蒙德·布瓦西（Raymond E. Boissy）等人工制成脱氧熊果苷，并证实其对黑色素存在抑制作用。
分子结构
α-熊果苷和β-熊果苷的分子式为C₁₂H₁₆0₇，两者互为差向异构体，彼此的糖苷在空间上呈相反方向，两者的化学名分别为4-羟苯基α-D-吡喃烷基糖苷和4-羟苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。脱氧熊果苷的分子式为C₁₂H₁₆O₇，化学名为4-[（2-四氢吡喃）氧]苯酚。
各自结构式如下图所示。
理化性质
alpha-熊果苷和β-熊果苷均呈白色粉末或结晶状，相对分子质量为272.25，易溶于水、乙醇、甲醇等，微溶于脂类，熔点为198~201℃。α熊果苷的旋光度为+174.0° ~+186.0°，β-熊果苷的旋光度为-68.0° ~-62.0°。其中α-熊果苷热稳定性好，耐高温，β-熊果苷在则温度高于50°C的情况下会分解产生氢醌。脱氧熊果苷外观呈白色粉末状，相对分子质量为194.23，不溶于水，可溶于乙醇、油脂等，熔点为84~88℃。
药理作用
抑制黑色素
熊果苷的三种构型均可以抑制黑色素的形成，即对酪氨酸酶存在抑制作用。但β-熊果苷对抑制酪氨酸酶的反应机制主要是通过阻断多巴及多巴的合成，来遏制黑素的生长，而alpha-熊果苷抑制酪氨酸酶的反应机制是混合型抑制，能更有效地抑制酪氨酸酶的活性，从而减少素的生成。和前两者相比，脱氧熊果苷可以在皮肤组织中有效地抑制酪氨酸酶，以及抑制蘑菇酪氨酸酶的活性，能够迅速有效地使皮肤变得白晰，即使停止使用该成分，效果仍然可以维持近8周的时间，其功效是β-熊果苷的350倍，α-熊果苷的38.5倍。
镇痛抗炎抑菌
β-熊果苷可以用于抗炎、抗溃疡等功效。在药理上β-熊果苷可以抑制胰岛素的降解，口服后在体内水解产生对苯二酚而具有杀菌作用，主要用于治疗尿路感染和肠道消炎，具有快速止痛、迅速消处红肿、愈合快、不留疤和无毒副作用的特点。
镇咳、祛痰、平喘
α-熊果苷和β-熊果苷均具有一定的镇咳、祛痰及平喘作用。通过对动物熊果苷灌胃，可以增加动物的气管分泌、延长氨水引咳潜伏期、减少咳嗽次数、明显增加气管酚红排泄量等。
提取方法
α-熊果苷和脱氧熊果苷通常通过合成法得到，β-熊果苷则可从多种植物中分离得到，也可通过化学合成制得。
植物提取及细胞培养法
植物提取法通常用于提取β-熊果苷，以熊果属的植物叶子为原料，利用有机溶剂提取、萃取、柱层析等分离纯化手段，得到熊果苷提取物。但此法中，植物原料熊果苷含量少，提取产率低、制取步骤复杂。用植物细胞培养获得β-熊果苷的效率更高，培养体系中的对苯二酚可以被转化为β-熊果苷，但此法产率低、成本高。
酶转化法
酶转化法可用于制取alpha-熊果苷和β-熊果苷。β-熊果苷可在β-糖苷酶的催化下，用对苯二酚和葡萄糖获得；α-熊果苷则可通过不同微生物的酶进行转移反应，原理在于将一分子的氢醌和一分子的葡萄糖结合形成单一的α-熊果苷。酶转移法符合环保要求，但成本高昂。
有机合成法
有机合成法可用于合成β-熊果苷和脱氧熊果苷。工业化生产β-熊果苷多用此法，利用Helferich原理，将对苯二酚缩合后再乙酰化得到β-五乙熊果苷，经脱保护得到β-熊果苷；脱氧熊果苷的有机合成包括2种方式：一种是对苯二酚直接醚化，另一种是以 2-[（4-苄氧基）苯氧基]四氢吡喃为原料合成。
检测方法
熊果苷的检测方法多元，不同的物质可适用不同的方法。如果汁中熊果苷的测定，可采用液相色谱法或液相色谱-串联质谱法；化妆品、药膏等中熊果苷的测定，可采用伏安法、液相色谱法、高效液相法或高效液相色谱-荧光检测法等；微生物发酵液中熊果苷的含量可用薄层扫描法进行测定。
应用领域
化妆品方面
熊果苷作为有效的酪氨酸酶的竞争性抑制剂，其机制主要是抑制酪氨酸酶活性进而减少黑色素的生成，因此熊果苷普遍作为美白原料被地应用在高级化妆品领域（脱氧熊果苷除外）。
医药方面
熊果苷具有显著的低毒性镇咳效果，不仅对中枢神经系统有较高的选择性，而且利尿、抗菌等作用，可以用作尿道化学消毒剂。除此之外，熊果苷具有快速止痛、消炎力强等特点，可以作为新型烫伤药。熊果苷可以作为在软骨骨移植中的冷冻保护剂、脱色剂，还可以作为肠道消炎用药原料，具有杀菌、消炎效果好的特点。有实验研究指出在女贞子提取出来的熊果苷单体在给予200mg/kg灌胃剂量可以达到较强的镇咳和祛痰功效。熊果苷常被应用于传统中药的配伍使用来达到治疗气管炎、感染性泌尿系统疾病、过敏、皮肤病和炎症性疾病的效果。（以上作用不包括脱氧熊果苷）
其他方面
熊果苷还被应用到洗发和护发领域上。
安全事宜及管理
当β-熊果苷在化妆品中的添加量大于3%时，会明显抑制或损伤细胞生长，进而产生细胞毒性，而在相同浓度的添加量下，a-熊果苷未见抑制或损伤细胞的生长。因此alpha-熊果苷的安全性要高于β-熊果苷。脱氧熊果苷在水溶液中对热、光不稳定，在低 pH、光照或是在葡萄糖苷酶作用下有几率转化为对苯二酚，存在导致遗传毒性的风险。
欧盟消费者安全科学委员会（Scientific Committee on Consumer Safety， SCCS）
α-熊果苷在面霜中的最大安全使用浓度为2%，α-熊果苷在身体乳中的最大安全使用浓度为0.5%，同时使用时安全。
β-熊果苷在面霜中的最大安全使用浓度为7%；
在含有alpha-熊果苷或β-熊果苷的产品中，氢醌应保持尽可能低的含量，即氢醌的LOQ（Limit of quantitation，定量限）为3ppm，LOD（Limit of detection，检出限）为1ppm；
脱氧熊果苷应该在化妆品中禁用。
注：以上意见均发布于2023年。
参考资料
Arbutin | C12H16O7.PubChem.2023-05-05
Deoxyarbutin | C11H14O3 | CID 11745519 - PubChem.PubChem.2023-06-12
alpha-Arbutin | C12H16O7 | CID 158637 - PubChem.PubChem.2023-06-12
SCCS - Final Opinion on the safety of alpha-arbutin and beta-arbutin in cosmetic products.SCCS.2023-06-12