甲状旁腺功能亢进症
甲状旁腺功能亢进症（hypenparahyroidism）是甲状旁腺素合成与分泌过多而引起钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病。原发性甲状旁腺功能亢进症的发病率为1/1000~1/500，发病高峰在60岁左右，女性与男性比例约为3:1，多为散发性。但对于某些病人，它是家族性疾病的一部分。
甲状旁腺功能亢进症主要特点是不适当的甲状旁腺激素分泌，使骨钙溶解释放进入血液引起高血钙，进而引起各个系统病变，表现为骨吸收增加的骨骼病变、尿石症、高血钙和低磷血症等。该病常见的临床表现有骨骼病变，常表现为骨痛、骨质疏松症、骨折、骨骼畸形；高钙血症引起的记忆力减退、情绪不稳定、淡漠、肌无力、食欲减退、腹胀等；肾结石所致的肾绞痛、血尿等。根据病史、骨骼病变、泌尿系统结石和高血钙的临床表现，以及高钙血症和高甲状旁腺激素血症并存可做出甲旁亢的定性诊断；再通过超声、放射性核素扫描等有关定位检查了解甲状旁腺病变的部位完成定位诊断。在治疗方面，甲状旁腺功能亢进症需要根据病因和病情提供个性化治疗方案，包括手术治疗和药物治疗，常用的药物二膦酸盐、西那卡塞、西咪替丁等。若患者出现高钙危象时，应予以紧急抢救处理，及时大量滴注生理盐水、降血钙、促进尿钙排出，必要时可行透析降低血钙等。
1705年，法国外科医师让·约瑟夫·库蒂亚尔（Jean Joseph Courtial ）在他撰写的《骨骼的新解剖学观察》一书中描述了全世界首例可能死于严重甲状旁腺功能亢进症的患者。直至1920年，亨特-迪克森（Henry Dixon）及其同事创造甲状旁腺功能亢进症一词，描述了其特征。1925年，菲利克斯·曼德尔（Felix Mandl）成功实施首例甲状旁腺手术治疗甲状旁腺功能亢进症。
命名
1920年，亨特-迪克森（Henry Dixon）及其同事创造了甲状旁腺功能亢进症一词，描述了其特征，包括骨病、肌肉无力、高钙尿症、肾结石和高血清钙水平。
分型和病因
甲状旁腺功能亢进症根据病因分为原发性、继发性、三发性和假性甲状旁腺功能亢进症。
原发性甲状旁腺功能亢进症
原发性甲旁亢是由于甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）引起的甲状旁腺激素合成、分泌过多，导致血钙增高和血磷降低。
家族性的原发性甲状旁腺功能亢进症多为单基因病变，由抑癌基因失活或原癌基因活化引起。散发性的原发性甲状旁腺功能亢进症甲状旁腺腺瘤或腺癌多为单克隆性新生物，由某一个甲状旁腺细胞中原癌和／或抑癌基因发生改变所致，但其原因并不完全清楚，少数患者在发病前数十年有颈部外照射史，或有锂剂使用史。
继发性甲状旁腺功能亢进症
继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大，分泌过多的甲状旁腺激素所致，多继发于肾功能不全、骨质软化症和小肠吸收不良或维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。
三发性甲状旁腺功能亢进症
三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久和强烈的刺激，部分增生组织转变为腺瘤伴功能亢进，自主地分泌过多的甲状旁腺激素，常见于肾脏移植后或肾衰竭病人。
假性甲状旁腺功能亢进症
假性甲旁亢是由于某些器官，如肺、肝、肾和卵巢等的恶性肿瘤，分泌甲状旁腺激素多肽物质，致血清钙增高。
流行病学
原发性甲状旁腺功能亢进症的发病率为1/1000~1/500，发病高峰在60岁左右，女性与男性比例约为3:1，多为散发性。但对于某些病人，它是家族性疾病的一部分。
病理生理学
甲状旁腺功能亢进症主要特点是相对血钙水平有不适当的甲状旁腺激素分泌，而甲状旁腺激素对骨骼和肾脏发挥直接作用，对肠道上皮细胞发挥间接作用，总的效应表现为血钙升高。
甲状旁腺激素分泌增多使骨钙溶解释放入血，引起高血钙。由于肿瘤的自主性，高血钙不能抑制甲状旁腺激素的分泌，故血钙持续增高，引起广泛骨吸收脱钙等改变，严重时可形成纤维囊性骨炎（棕色瘤）。此外，血钙过高还可导致迁徙性钙化，可引起关节部位疼痛。
在肾脏，甲状旁腺激素可促进25-(OH)D3（25-羟基维生素D3）转化为活性更高的1,25-(OH)2D3（1，25-二羟基维生素D3），后者可促进肠道钙的吸收，进一步加重高钙血症。此外，从肾小球滤过的钙增多，尿钙排出增加，肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排出增多，血磷降低。甲状旁腺激素促进骨基质分解，黏蛋白、L-羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多，形成尿道结石，加重肾脏负荷，影响肾功能，严重时甚至发展为肾功能不全。
在胃肠道，高浓度钙离子可刺激胃泌素的分泌，胃壁细胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多发性胃、十二指肠溃疡；还可以激活胰腺导管内胰蛋白酶原，导致急性胰腺炎。
临床表现
高钙血症
高钙血症的表现涉及多个系统，症状的出现与血钙升高的程度，升高速度、持续时间及病人的忍耐性有关，严重病例可出现重度高钙血症，伴明显脱水，威胁生命。①中枢神经系统可出现记忆力减退，情绪不稳定，淡漠，性格改变等症状。②神经肌肉系统可出现倦息，肌无力，以近肌肉为甚，长期可出现肌萎缩，常伴有肌电图异常。③消化化系统可表现为食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心、呕吐以及胰腺炎发作和顽固性多发性消化性溃疡。④软组织钙化影响肌腱、软骨等处，可引起非特异性关节痛。⑤皮肤钙盐沉积可引起瘙痒症。
骨骼系统表现
甲状旁腺功能亢进症早期可出现骨痛，主要发生于腰背部、部、肋骨与四肢，局部有压痛。后期主要表现为典型的纤维囊性骨炎，常发生于远端指（趾）骨和颅骨骨膜下骨吸收、骨囊肿、长骨棕色瘤、骨质疏松症和骨折，可出现骨骼畸形、行走困难，甚至卧床不起。
泌尿系统表现
甲状旁腺功能亢进症还可能出现肾结石。长期高血钙可影响肾小管的浓缩功能，出现多尿、夜尿、口渴等症状，可出现肾实质钙化及反复发作的肾绞痛与血尿。结石可诱发尿路感染或引起梗阻性肾病，或进一步发展成慢性肾盂肾炎，影响肾功能。肾钙质沉着症可导致肾功能逐渐减退，最后可引起肾功能不全。
其他临床表现
甲状旁腺功能亢进症患者可有家族史，常为多发内分泌瘤病的一部分，为常染色体显性遗传。可与垂体瘤及胰岛细胞瘤同时存在，也可与嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌同时存在。
检查诊断
辅助检查
血液
如果多次总钙超过2.75mmol/L或血清游离钙超过1.28mmol/L应视为疑似病例。如同时伴有维生素D缺乏，肾功能不全或低白蛋白血症，血清总钙可不高，但血清游离钙水平总是增高。血清磷一般降低，但在肾功能不全时血清磷可不低。血清碱性磷酸酶常增高，在骨骼病变比较显著的病人尤为明显。血氨常升高，可出现代谢性酸中毒。
血清甲状旁腺激素测定可直接了解甲状旁腺功能。全分子甲状旁腺激素测定是原发性甲状旁腺功能亢进症的主要诊断依据。如果血清蛋白存在异常，则需要测定离子钙以明确甲状旁腺功能亢进症。血甲状旁腺激素水平增高结合血清钙水平一起分析有利于鉴别原发性和继发性甲旁亢。
尿液
血钙升高时，尿钙常增加。但由于PTH可增加肾小管钙的重吸收，当血清钙升高不明显时，尿钙增加可不明显。尿磷常增高，由于受饮食等因素的影响，诊断意义不如尿钙增多。
骨骼
超声检查显示骨量丢失和骨强度减低。X线检查表现与病变的严重程度和病程相关，典型表现：普遍性骨质疏松症，弥漫性脱钙；头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少见局限性透亮区；由于骨皮质对甲状旁腺激素更加敏感，指（趾）有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变；牙周膜下牙槽骨吸收硬板消失；纤维性囊性骨炎在骨的局部形成大小不等的透亮区，长骨骨干多见。腹部平片示肾或输尿管结石、肾钙化。
诊断
根据病史、骨骼病变、泌尿系统结石和高血钙的临床表现，以及高钙血症和高甲状旁腺激素血症并存可做出定性诊断（血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症例外）。此外，血碱性磷酸酶水平升高，低磷血症，尿钙和尿磷排出增多，Ｘ线影像的特异性改变等均支持原发性甲旁亢的诊断。定性诊断明确后，可通过超声、放射性核素扫描等有关定位检查了解甲状旁腺病变的部位完成定位诊断。
鉴别诊断
高钙血症的鉴别诊断
如果血白蛋白水平不正常，则需通过公式计算校正后的血总钙或通过游离钙的测定确定高血钙的诊断。此外，根据同时测定的血甲状旁腺激素水平初步判断高钙血症的病因：若甲状旁腺激素降低，考虑恶性肿瘤、结节病、甲状腺功能亢进症和维生素D中毒等原因；若甲状旁腺激素正常或升高，需排除与噻类利尿剂或锂制剂使用相关高钙血症。还可以进一步测定钙清除率／肌酸酐清除率比值，若比值＞0.1，可初步明确原发性甲状旁腺功能亢进症的诊断；若比值＜0.1需考虑家族性低尿钙高钙血症。
骨骼病变的鉴别诊断
对于有骨痛、骨折或骨畸形表现的患者需要与原发性骨质疏松症、佝偻病／骨软化症、肾性骨营养不良、骨纤维异样增殖症等疾病鉴别，主要根据病史、体征、X线的表现以及实验室检查。
泌尿系结石的鉴别诊断
甲状旁腺功能亢进症常以反复发作的单侧或双侧泌尿系结石起病，可通过详细的病史询问、体格检查、血生化及尿液检验，影像诊断、结石成分的分析与其它导致泌尿系结石的疾病进行鉴别。
治疗
手术治疗
手术切除腺瘤是甲状旁腺功能亢进症最佳治疗方法。如果手术成功。血清甲状旁腺激素、血液和尿液的钙、磷水平异常可获得纠正。术后低钙血症者只需给予高钙饮食或口服钙剂。但在纤维性骨炎病人，由于“骨饥饿”可继发严重的低钙血症；或剩留的甲状旁腺血液供应发生障碍，手术后出现严重低钙血症。如果血清钙持续降低，可有手足搐，给予钙剂和维生素D制剂。
药物治疗
对不选择手术治疗，手术失败或不能耐受手术的病人必须保持足够的水化，避免使用利尿剂及长期制动。二膦酸盐对甲状旁腺功能亢进症的低骨量可起到预防或程度有限的逆转作用。西那卡塞是一种钙变构激活剂，可直接抑制甲状旁腺激素分泌，降低血钙。西咪替丁可以阻滞甲状旁腺激素的合成和（或）分泌。
高钙危象处理
甲状旁腺功能亢进症血清钙\u003e3.75mmol/L时，可严重威胁生命，称高钙危象，应予以紧急处理。①补水，可大量滴注生理盐水，根据失水情况每天给4~6L。②二膦酸盐或唑来膦酸钠降低血钙。③应用塞米促使尿钙排出，但同时可导致镁与钾的丧失，应适当补充，避免使用噻嗪类利尿剂。④应用降钙素抑制骨质吸收。⑤血液透析或腹膜透析降低血钙，疗效显著。当血清钙降至3.25mmol/L以下时，则相对安全。⑥静脉应用糖皮质激素。
预防
积极治疗原发病，必要时进行甲状旁腺次全切除术或者甲状旁腺腺瘤手术预防甲状旁腺功能亢进症。
预后
血清钙水平是判断手术成功的指标。手术成功者，高血钙和高甲状旁腺激素血症被纠正，不再形成新的泌尿系统结石，术后1-2周骨痛开始减轻，6~12个月症状明显改善，骨结构修复需1~2年或更久。
历史
1705年，法国外科医师让·约瑟夫·库蒂亚尔（Jean Joseph Courtial ）在他撰写的《骨骼的新解剖学观察》一书中描述了全世界首例可能死于严重甲状旁腺功能亢进症的患者。这位患者脚处有严重的疼痛并且只能拄拐行走，他的骨头软得像皮革一样。1884年，戴维斯·科利（Davies-Colley）解剖一具同时患有甲状旁腺功能亢进症和肾结石的年轻女性尸体后提出了甲状旁腺功能亢进症与肾结石的联系。
1903年，阿斯卡纳齐（Askanazy）在一具生前患有骨软化合并骨折的男性尸体中发现了一个靠近甲状腺左叶的肿瘤，他提出这可能是甲状旁腺肿瘤。1915年，施拉根豪费尔（Schlagenhaufer）维也纳会议上建议切除肿大的甲状旁腺。1920年，亨特-迪克森（Henry Dixon）及其同事创造了甲状旁腺功能亢进症一词，描述了其特征，包括骨病、肌肉无力、高钙尿症、肾结石和高血清钙水平。1925年，菲利克斯·曼德尔（Felix Mandl）成功实施首例甲状旁腺手术治疗甲状旁腺功能亢进症。
研究进展
在定位诊断方面，2019年的一项前瞻性研究发现利用甲状旁腺固有的自体荧光进行近红外成像是可行的，该方法无需注射造影剂就可以在术中实时识别和定位甲状旁腺。在非手术治疗方面，2020年丹麦学者进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段试验结果表明地诺单抗可以改善原发性甲状旁腺患者的骨密度和降低骨转换。
参考资料
甲状旁腺功能亢进.默沙东诊疗手册.2024-04-16
hypenparahyroidism.ICD-10 Version:2019.2024-04-16
hypenparahyroidism.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-04-16
原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2024-04-16