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更昔洛韦

更昔洛韦

更昔洛韦（Ganciclovir）是抗病毒药，主要用于预防及治疗免疫功能缺陷病人，如艾滋病（HIV）患者、接受化疗的肿瘤患者、使用免疫抑制剂的器官移植病人的巨细胞病毒感染症。

更昔洛韦可引起中性粒细胞减少及血小板减少。罕见不良反应有头痛、头昏、呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食、脱发、瘙痒、荨麻疹、血糖降低、浮肿、周身不适、肌酐增加、嗜酸性粒细胞增多症等。有巨细胞病毒感染性视网膜炎的艾滋病患者可出现视网膜剥离。

对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏者，严重中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数少于0.5×109/L）或严重血小板减少（血小板计数小于2.5×1010/L）的患者禁用。

更昔洛韦部分制剂已纳入医保，更昔洛韦片、更昔洛韦胶囊、更昔洛韦分散片、注射用更昔洛韦、更昔洛韦注射液、更昔洛韦眼用凝胶为医保乙类药品；更昔洛韦滴眼液未纳入医保。

医学用途

适应证

更昔洛韦用于免疫功能损伤引起巨细胞病毒感染的以下患者：

（1）免疫缺陷病者如艾滋病或器官移植者合并巨细胞病毒视网膜炎而危及视力者，本病易复发，因此需采用长期抑制治疗。单用更昔洛韦无效者可采用更昔洛韦与膦甲酸钠联合治疗。

（2）艾滋病患者合并危及生命的巨细胞病毒感染，如肺炎或胃肠道感染，但确切疗效尚难评价。更昔洛韦与免疫球蛋白或巨细胞病毒免疫球蛋白静脉给药联合应用，可降低巨细胞病毒性肺炎患者的病死率。

（3）骨髓移植或实质性器官移植患者移植物对巨细胞病毒血清试验呈阳性，或接受移植骨髓的供者为排斥巨细胞病毒者，采用更昔洛韦以预防发生巨细胞病毒感染性疾病。

临床上已出现更昔洛韦耐药性巨细胞病毒株，其机制是药物在细胞内不能形成活性型三磷酸化合物。

用法与用量

（1）诱导期：静脉滴注一次5mg/kg，每12小时1次，每次静脉滴注1小时以上，疗程14～21日。肾功能减退者剂量应酌减：肌酐清除率50～69ml/min者，每12小时静脉滴注2.5mg/kg；肌酐清除率25～49ml/min者，每24小时静脉滴注2.5mg/kg；肌酐清除率10～24ml/min者，每24小时静脉滴注1.25mg/kg；肌酐清除率10ml/min者，一周给药3次，一次1.25mg/kg，于血液透析后给予。

（2）维持期：①静脉滴注，一日1次，5mg/kg静脉滴注1小时以上。肾功能减退者按肌酐清除率调整剂量：肌酐清除率50～69ml/min者，每24小时2.5mg/kg；肌酐清除率25～49ml/min者，每24小时1.25mg/kg；肌酐清除率10～24ml/min者，每24小时0.625mg/kg；肌酐清除率\u003c10ml/min者，一周3次，每次0.625mg/kg，于血液透析后给予。②口服，一日3次，每次1g，与食物同服。肾功能减退者按肌酐清除率调整剂量：肌酐清除率50～69ml/min者，每次1.5g，一日1次或每次0.5g、一日3次；肌酐清除率25～49ml/min者，每次1g，一日1次或一次0.5g、一日2次；肌酐清除率10～24ml/min者，每次0.5g，一日1次；肌酐清除率10ml/min者，一周3次，每次0.5g，血液透析后给予。

（3）预防用药：成人一次静脉滴注5mg/kg，至少1小时以上，每12小时1次，连续7～14日；继以一次5mg/kg日1次，共7日。

制剂与规格

药理机制

更昔洛韦是一种合成鸟嘌呤的同系物，对此药敏感的人类病毒包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒-1（HSV-1）、单纯疱疹病毒-2（HSV-2）、非洲淋巴细胞瘤病毒（EB病毒）、水痘带状疱疹病毒（VZV）和乙肝病毒（HBV）。更昔洛韦进入细胞后迅速被磷酸化而形成单磷酸化合物，然后经细胞激酶的作用成为三磷酸化合物，更昔洛韦在已感染巨细胞病毒的细胞内，其磷酸化的过程较正常细胞中更快。更昔洛韦三磷酸盐可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。更昔洛韦对病毒DNA多聚酶的抑制作用较宿主细胞DNA多聚酶为强。CMV感染细胞的细胞激酶和更昔洛韦三磷酸盐的浓度比未受感染细胞高。所以更昔洛韦磷酸化更容易在受病毒感染的细胞发生。在受感染细胞，更昔洛韦三磷酸盐代谢缓慢。

药代动力学

更昔洛韦口服吸收差，空腹服药时生物利用度为5%，进食后服药为6%～9%。在体内广泛分布于各种组织中，可透过胎盘屏障进入胎儿血液循环；脑脊液内药物浓度为同期血药浓度的7%～67%；亦可进入眼内组织。分布容积为0.74L/kg。血浆蛋白结合率低，为1%～2%。在体内不代谢，主要以原形经肾排出。正常成年人t1/2为2.5～3.6小时（静脉注射）和3.1~5.5小时（口服）；肾功能减退者t1/2分别延长至9～30小时（静脉注射）和15.7～18.2小时（口服）。成人静滴5mg/kg(1小时内）后的Cmax可达8.3～9mg/L，一次口服3g后Cmax仅为1~1.2mg/L。更昔洛韦可经血液透析清除。

风险与禁忌

不良反应

（1）常见的不良反应为血液系统反应用药后约40%的患者中性粒细胞计数减低至1.0×109/L以下，大多在用药后1～2周发生，通常可逆转，也有长期不逆转，导致致死性的感染；艾滋病患者的发生风险更大。约20%的患者血小板计数减低至50×109/L以下，此外可有贫血。

（2）中枢神经系统症状如精神异常、紧张、震颤等，发生率约5%，偶有昏迷、抽搐等。

（3）可出现皮疹、药物热、恶心，呕吐、腹痛、食欲缺乏、肝功能异常、血肌酐和血尿素氮升高等；静脉给药时可发生静脉炎。

药物相互作用

（1）影响造血系统的药物、可引起骨髓抑制的药物及放射治疗等与更昔洛韦合用时，可增强对骨髓的抑制作用。

（2）更昔洛韦与具有肾毒性药物合用时（如两性霉素B、环孢素）可能加重肾功能损害，使更昔洛韦经肾排出量减少而引起不良反应。

（3）与齐多夫定合用时，可增强对造血系统的毒性，故两者不宜合用。

（4）与去羟肌合用或先后使用，可使后者AUC显著增加（增加72%~111%），但更昔洛韦的药动学不受影响。如口服更昔洛韦2小时前服用去羟肌苷，可使更昔洛韦的AUC减少21%，两者经肾清除量不变。

（5）更昔洛韦与亚胺培南－西司他丁合用可发生全身抽搐，故两者不宜合用。

（6）与丙磺舒合用，可抑制肾小管分泌，使更昔洛韦的肾清除量减少约22%、AUC增加约53%；因而易产生不良反应。

（7）与氨苯、喷他脒、氟胞嘧啶、长春新碱、阿霉素、SMZ-TMP或核苷类似物合用前应充分权衡利，因可能增加不良反应。

特殊人群用药

（1）孕妇及哺乳期妇女用药：美国美国食品药品监督管理局妊娠期用药安全性分级为口服、肠道外给药C。妊娠期妇女用药应充分权衡利弊。哺乳期妇女用药期间应暂停授乳。

（2）儿童用药：12岁以下儿童及婴儿患者应充分权衡利后再决定是否用药。

（3）老年用药：尚未在65岁以上的成人中开展研究。

禁忌

（1）对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏者禁用。

（2）严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数少于0.5×109/L）或严重血小板减少（血小板计数小于2.5×1010/L）的患者禁用。

注意事项

（1）患者应根据肾功能调整剂量。

（2）由于更昔洛韦可引起中性粒细胞减少、血小板减少，故易引起感染和出血，用药期间应注意口腔卫生，疗程中应定期监测周围血象。如中性粒细胞计数在0.5×109/L以下或血小板计数低于25×109/L应暂予停药，直至中性粒细胞计数增加至0.75×109/L以上方可重新给药。少数患者同时采用GM-CSF治疗粒细胞减少有效。

（3）更昔洛韦只可缓慢静滴，并宜选择较粗静脉滴入，采用注射剂时患者应摄入充足水分。

（4）每1g更昔洛韦约含钠3.6mmol。

风险提示

美国食品和药物管理局（美国食品药品监督管理局）警告，更昔洛韦具有血液学毒性、生育能力受损、胎儿毒性、诱变和致癌作用。据报道，接受更昔洛韦治疗的患者出现粒细胞减少症、贫血、血小板减少症和全血细胞减少症。根据动物数据和有限的人类数据，更昔洛韦可能会暂时或永久抑制男性的精子生成，抑制女性的生育能力。根据动物数据，更昔洛韦有可能导致人类出生缺陷和人类癌症。

历史

1980年，美国先达公司（Syntex Research）的朱利安·维海登（Julien Verheyden）和约翰·马丁（John Martin）合成更昔洛韦。1989年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准静脉注射更昔洛韦，1994年批准口服胶囊形式。

使用情况

1988年6月，更昔洛韦片剂首次在英国批准上市，随后，法国、美国、日本、西德、意大利和加拿大等国也相继批准使用。1989年8月，更昔洛韦在美国上市，1990年在西班牙和日本上市，1991年在爱尔兰、葡萄牙等国家上市，1992年在新西兰、泰国上市。2000年，原研注射用更昔洛韦进口中国，商品名为赛美维。