1. 简单百科
  2. 肺腺癌

肺腺癌

肺腺癌是肺癌最常见的一种类型,约占全部肺癌的50%。它属于非小细胞肺癌,主要起源于支气管粘液腺,常发生于女性。肺腺癌分为浸润前病变和浸润性腺癌。浸润性又可分为原位腺癌、微浸润性腺癌、浸润性腺癌、浸润性腺癌变异型。导致该病发生的最常见原因是吸烟。经常接触致癌物质、空气污染电离辐射、遗传等因素也可致病。

肺癌早期可无明显症状,在常规体检和胸部影像学检查时发现。肺癌常见症状可有咳嗽、咯血、气短胸痛、发热等。该病的治疗方式与其分期有关,包括手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗、介入治疗等。由于约75%病人就诊时已是肺癌晚期,故其5年生存率低于20%。因此,全球各国一直致力于通过筛查来实现肺癌的早诊早治,并最终降低肺癌相关死亡率。肺癌高风险人群应该每年进行一次低剂量螺旋CT筛查。肺癌高风险人群为年龄在40-74岁之间或有肺癌发病高危因素的人群。

疾病分型

肺腺癌的组织学类型主要可以分为原位腺癌、微浸润性腺癌、浸润性腺癌、浸润性腺癌变异型。

(1)原位腺癌:肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长,无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌(≤3cm)。

(2)微浸润性腺癌:孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸润灶≤0.5cm的小腺癌(≤3cm)。

(3)浸润性腺癌:其浸润灶\u003e0.5cm。按分化程度,浸润性腺癌又可分为高、中、低分化三类,中分化腺癌根据其形态特征还可分为腺泡型、乳头状和实体黏液细胞型等。

(4)浸润性腺癌变异型:包括黏液型、胶样型、胎儿型和肠型腺癌。

病因

肺癌的病因和发病机制迄今尚未明确,但有证据显示与下列因素有关。

吸烟

吸烟是引起肺癌最常见的原因,约85%肺癌病人有吸烟史,包括吸烟和已戒烟者(定义为诊断前戒烟至少12个月以上)。吸烟20~30包年(定义为每天1包,吸烟史20~30年)者罹患肺癌的危险性明显增加。与从不吸烟者相比,吸烟者发生肺癌的危险性平均高10倍,重度吸烟者可达10~25倍。已戒烟者罹患肺癌的危险性比那些持续吸烟者降低,但与从未吸烟者相比仍有9倍升高的危险,随着戒烟时间的延长,发生肺癌的危险性逐步降低。吸烟与肺癌之间存在着明确的关系,开始吸烟的年龄越小,吸烟时间越长,吸烟量越大,肺癌的发病率和死亡率越高。

职业致癌因子

某些职业的工作环境中存在许多致癌物质。已被确认的致癌物质包括石棉、、双氯甲基乙醚、铬、芥子毒气、、多环芳香烃类,以及、镭等放射性物质衰变时产生的和氨气,电离辐射微波辐射等。这些因素可使肺癌发生危险性增加3~30倍,吸烟可明显加重这些危险。

空气污染

室外大环境污染

城市中的工业废气、汽车尾气等都有致癌物质,如苯并芘、氧化亚砷、放射性物质、镍、铬化合物、S02、N0以及不燃的脂肪族碳氢化合物等。有资料显示,城市肺癌发病率明显高于农村。

室内小环境污染

室内被动吸烟,燃料燃烧和烹调过程中均可产生致癌物。室内接触煤烟或其不完全燃烧物为肺癌的危险因素,特别是对女性腺癌的影响较大。烹调时加热所释放出的油烟雾也是不可忽视的致癌因素。

电离辐射

电离辐射可以是职业性或非职业性的,有来自体外或因吸入放射性粉尘和气体引起的体内照射。不同射线产生的效应也不同,如在广岛市原子弹释放的是中子和α射线,长崎市则仅有α射线,前者患肺癌的危险性高于后者。

饮食与体力活动

成年期水果和蔬菜的摄入量低,肺癌发生的危险性升高。血清中B胡萝卜素水平低的人,肺癌发生的危险性高。中、高强度的体力活动可使发生肺癌的风险下降13%~30%。

遗传和基因改变

有早期肺癌(60岁前)家族史的亲属罹患肺癌的危险性升高2倍。同样的香烟暴露水平,女性发生肺癌的危险性高于男性。肺癌可能是外因通过内因而发病的,外因可诱发细胞的恶性转化和不可逆的基因改变,包括原癌基因的活化、抑癌基因的失活、自反馈分泌环的活化和细胞凋亡的抑制。肺癌的发生是一个多阶段逐步演变的过程,涉及一系列基因改变,多种基因变化的积累才会引起细胞生长和分化的控制机制紊乱,使细胞生长失控而发生癌变。与肺癌发生关系较为密切的癌基因主要有HER家族、RAS基因家族、Myc基因家族、ALK融合基因、Sox基因以及MDM2基因等。相关的抑癌基因包括p53、Rb、pl6、nm23、PTEN基因等。与肺癌发生、发展相关的分子发病机制还包括生长因子信号转导通路激活、肿瘤血管生成、细胞凋亡障碍和免疫逃避等。

其他因素

美国癌症学会将结核病列为肺癌的发病因素之一,其罹患肺癌的危险性是正常人群的10倍,主要组织学类型为腺癌。某些慢性肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、结节病、特发性肺纤维化、硬皮病,病毒感染、真菌毒素(黄曲霉)等,与肺癌的发生可能也有一定关系。

流行病学

2000年以来,西方国家男性肺癌发病率和死亡率有所下降,而发展中国家则持续上升;女性肺癌死亡率在世界大部分地区仍在上升。2015年中国新发肺癌人数73.3万,其中男性50.9万,女性22.4万;肺癌死亡人数61.0万,其中男性43.2万,女性17.8万。男性发病率在所有癌症中列首位,女性发病率仅次于乳腺癌列第二位,死亡率则均列首位,与以往数据相比发病率和死亡率均呈上升趋势。肺癌病理分布的一个特点是腺癌比例增加,约占全部肺癌的一半。根据塞尔维亚1990年与 2003年肺癌流行病学资料分析结果显示,肺腺癌发病率明显增高,主要为女性患者。男性肺腺癌发病率也有所增加,但幅度小于女性。

病理生理

肺癌分类

根据肿瘤在肺内分布部位,可将肺癌分为中央型、周围型和弥漫型三个主要类型。

中央型(肺门型)

肺癌发生于主支气管或叶支气管,在肺门部形成肿块。此型最常见,占肺癌总数的60%~70%。早期,病变气管壁可弥漫增厚或形成息肉状或乳头状肿物突向管腔,使气管腔狭窄或闭塞。随病情进展,肿瘤破坏气管壁向周围肺组织浸润、扩展,在肺门部形成包绕支气管的巨大肿块。同时,癌细胞经淋巴管转移至支气管和肺门淋巴结,肿大的淋巴结常与肺门肿块融合。

周围型

此型起源于肺段或其远端支气管,在靠近肺膜的肺周边部形成孤立的结节状或球形癌结节,直径通常在2~8cm,与支气管的关系不明显。该型占肺癌总数的30%~40%,发生淋巴结转移常较中央型晚,但可侵犯胸膜

弥漫型

该型较少见,仅占全部肺癌的2%~5%。癌组织起源于末梢的肺组织,沿肺泡管及肺泡弥漫性浸润生长,形成多数粟粒大小结节布满大叶的一部分或全肺叶。也可形成大小不等的多发性结节散布于多个肺叶内,易与肺转移癌混淆。

早期肺癌和隐性肺癌

一般认为若发生于段支气管以上的大支气管者,即中央型早期肺癌,其癌组织仅局限于管壁内生长。包括腔内型和管壁浸润型,后者不突破外膜,未侵及肺实质,且无局部淋巴结转移。发生于小支气管者,又称周围型早期肺癌,在肺组织内呈结节状,直径小于2cm,无局部淋巴结转移。隐性肺癌一般指肺内无明显肿块,影像学检查阴性而痰细胞学检查癌细胞阳性,手术切除标本经病理学证实为支气管黏膜原位癌或早期浸润癌而无淋巴结转移。

组织学表现

肺腺癌是指具有腺样分化或黏液产生的恶性上皮性肿瘤,分为浸润前病变和浸润性腺癌。浸润前病变的进一步发展可变为浸润性腺癌。

浸润前病变

非典型腺瘤样增生

通常是单发、小于0.5cm的Ⅱ型肺泡或Clara细胞不典型增生,增生的细胞间有间隙,细胞可为圆形、立方、矮柱状或鞋钉状。

原位腺癌(AIS)

病灶是≤3cm的小腺癌,沿肺泡壁生长,缺少乳头、微乳头和肺泡腔内瘤细胞,无间质、血管和胸膜的浸润,以非黏液型AIS为主。黏液性AIS是极少见的,诊断时应谨慎,需除外浸润性黏液腺癌多中心发生的小灶或其播散所致的可能。原位腺癌的术后5年无病生存率达100%。

浸润性腺癌

微浸润腺癌(MIA)

为单发≤3cm,且以贴壁生长为主的腺癌,其任何切面的最大浸润深度总是≤5mm,经完全切除后患者疾病特异性生存率接近100%。与原位腺癌一样也分为黏液性和非黏液性两种。与原位腺癌的区别是:组织内出现了贴壁生长以外的组织学生长方式,如腺泡样、乳头状、微乳头状和(或)实性生长,或肺泡腔内出现了坏死的瘤细胞,即可认为是出现了浸润性生长。而当肿瘤细胞进入到淋巴管、血管或侵及胸膜或出现片状肿瘤性坏死时,即使肿瘤≤3cm,浸润深度≤5mm也不能诊断为MIA,而应诊断为浸润性癌。

沿肺泡壁生长为主型腺癌(LPA)

来源于中央气道上皮的一种非黏液性腺癌,癌细胞主要沿肺泡壁生长,TTF-1为阳性表达,与EGFR突变密切相关,术后5年生存率\u003e75%,预后较好。

浸润性黏液腺癌

异型性很小的黏液样瘤细胞主要沿着肺泡壁生长,可呈多中心性发生,来源于末梢气道上皮,TTF-1为阴性表达,与KRAS突变密切相关。

微乳头为主型腺癌

癌细胞呈簇状生长,缺乏纤维血管轴心,可与肺泡壁相连或分离,悬浮于肺泡腔内。常见脉管和间质浸润,砂粒体常见,该类型预后很差,且较早出现侵袭或转移。

肠型肺腺癌

肠型肺腺癌成分超过50%时则可诊断此型,但非常少见。由立方或柱状上皮构成的背靠背腺腔样结构,因其形态和免疫组化特点与大肠癌相似,故需要与肠癌肺转移相鉴别,诊断时至少要有CDX-2、CK20、MUC2其中一种肠上皮标记为阳性。肿瘤周边部的瘤细胞呈贴壁生长方式、CK7和TTF-1阳性则有助于诊断为原发,但是只有50%的肠型肺腺癌TTF-1表现为阳性。

伴有黏液形成的实性腺癌是由缺乏腺泡、腺管和乳头结构的片状多角形细胞组成,常有细胞内黏液出现,在2个高倍视野内至少有5个或更多黏液染色阳性瘤细胞的出现即可诊断此型腺癌。此型是一种预后较差的低分化腺癌。腺泡为主型腺癌由立方或柱状瘤细胞构成腺泡或腺管。乳头状为主型腺癌有二级或三级含有血管和肌成纤维细胞的纤维血管轴心,表面覆有立方或矮柱状、黏液或非黏液的瘤细胞。胶样癌在黏液池中漂浮着含有黏液的肿瘤性上皮岛,或瘤细胞贴附在囊内。胚胎型腺癌的瘤细胞构成小管,细胞核上下可见糖原空泡,在管腔内可有类似于胚胎时的桑葚小体,间质疏松,似子宫内膜

临床表现

少数病人无症状,仅在常规体检、胸部影像学检查时发现。其余病人或多或少地表现与肺癌有关的症状与体征。

原发肿瘤引起的症状和体征

肿瘤局部扩展引起的症状和体征

肿瘤远处转移引起的症状和体征

病理解剖发现,鳞状细胞癌病人50%以上有胸外转移,腺癌和大细胞癌病人为80%,小细胞癌病人则为95%以上。约1/3有症状的病人是胸腔外转移引起的。肺癌可转移至任何器官系统,累及部位出现相应的症状和体征。

副癌综合征

少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征,又称副癌综合征。可出现于肺癌诊断前或诊断后,也可同时出现,常表现为胸部以外的脏器症状,如高血钙抗利尿激素分泌异常综合征、异位库欣综合征、神经肌肉功能异常、血液系统异常等。

诊断

诊断原则

肺癌诊断可按下列步骤进行:

CT确定部位

有临床症状或放射学征象,怀疑肺癌的病人先行胸部和腹部CT检查,发现肿瘤的原发部位、纵隔淋巴结侵犯和其他解剖部位的播散情况。

组织病理学诊断

怀疑肺癌的病人必须获得组织学标本诊断。肿瘤组织多可通过微创技术获取,如支气管镜、胸腔镜。但不推荐痰细胞学确诊肺癌。浅表可及的淋巴结或皮肤转移也应活检。如怀疑远处转移病变,也应获得组织标本,如软组织肿块、溶骨性病变、骨髓胸膜或肝病灶。胸腔积液则应获得足量的细胞团或胸腔镜检查。

分子病理学诊断

有条件者应在病理学确诊的同时检测肿瘤组织的EGFR基因突变、ALK融合基因和ROS1融合基因等,非小细胞肺癌也可考虑检测PD-L1的表达水平,以利于制订个体化的治疗方案。

检查项目

影像学检查

病理学检查

实验室检查

肿瘤分期

鉴别诊断

肺结核

肺脓肿

起病急,中毒症状严重,寒战、高热、咳嗽、咳大量脓臭痰等症状。影像学可见均匀的大片状阴影,空洞内常见液平。

肺炎

有发热、咳嗽、咳痰等症状,抗生素治疗有效。若无中毒症状,抗生素治疗后肺部阴影吸收缓慢,或同一部位反复发生肺炎时,应考虑肺癌可能。

结核性胸膜炎

应与癌性胸腔积液相鉴别。

肺隐球菌病

可肺内单发或多发结节和肿块,大多位于胸膜下,肺活检和血清隐球菌荚膜多糖抗原检测有助于鉴别。

治疗

治疗原则

肺癌的治疗方法主要有外科手术治疗、放射治疗化学药物治疗、靶向治疗、免疫治疗等。非小细胞肺癌应该依据TNM分期来选择治疗方式。

手术治疗

早期肺癌外科手术治疗通常能达到治愈效果。手术治疗的适应证是I、Ⅱ期和部分经过选择的ⅢA期的非小细胞肺癌。已明确纵隔淋巴结转移的病人,手术可考虑在(新辅助)化疗/放化疗后进行。ⅢB、V期肺癌,除个别情况外,手术不应列为主要的治疗手段。除考虑肿瘤因素外,病人心肺等重要器官需有足够的功能储备以耐受手术。

肺癌手术方式首选解剖性肺叶切除和淋巴结清扫。但由于肿瘤或病人耐受性因素,又有扩大切除和局部切除。扩大切除,指需切除范围不仅局限于一个肺叶的术式,如双肺叶切除、支气管袖状肺叶切除术、肺动脉袖状肺叶切除术、一侧肺切除(全肺切除)、心包内处理肺血管和(或)合并部分左心房切除的全肺切除等。扩大切除的风险远高于标准肺叶切除,因此手术适应证的筛选宜谨慎。局部切除术,指切除范围小于一个肺叶的术式,包括肺段切除术和楔形切除术。其优点是手术风险低,但与标准的肺叶切除相比局部复发率增加,主要用于非常早期的肺癌和耐受不良的老年病人。

目前常用的手术方法包括传统的开胸直视手术(经后外侧切口、胸部小切口等切口入胸)和胸腔镜手术(VATS)。VTAS仅用1~3个1~3cm长切口,替代传统开胸直视手术的20~30cm切口,创伤小,恢复快,且效果好,已成为中国肺癌外科治疗的主要手术方法。

放射治疗

是肺癌局部治疗手段之一。对有纵隔淋巴结转移的肺癌,全剂量放射治疗联合化疗是主要的治疗模式;对有远处转移的肺癌,放射治疗一般用于对症治疗,是姑息治疗方法。一些早期肺癌病人,因高龄或心肺等重要器官不能耐受手术者,放射治疗也可作为一种局部治疗手段。手术后放射治疗用于处理术后的切缘残留或局部晚期的病例。在各种类型的肺癌中,小细胞癌对放射疗法敏感性较高,鳞状细胞癌次之。

化学治疗

肺癌的化学治疗分为新辅助化疗(术前化疗)、辅助化疗(术后化疗)和系统性化疗。肺癌的标准化疗方案是包含铂类药的两药联合方案。方案的选择取决于病理类型和病人情况。身体耐受差也可选择单药化疗。辅助化疗疗程一般是4个周期。

靶向治疗

针对肿瘤特有的和依赖的驱动基因异常进行的治疗称为靶向治疗。它具有针对性强、对该肿瘤具有较好的疗效,且副作用轻。在肺癌领域的得到应用的靶点主要有表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)和间变淋巴瘤激酶(ALK)等。包括中国在内的东亚肺腺癌病人群中,特别是女性、非吸烟者,EGFR基因突变比例超过50%,是最重要的治疗靶点。

携带驱动基因异常的晚期肺癌病人接受靶向治疗的有效率和疾病控制时间远高于传统化疗,部分病人可长期生存。新一代靶向药物也在不断研发,覆盖更多的驱动基因,克服旧有药物的耐药,使病人获得更长的生存。

免疫治疗

中南大学钟世安教授团队,联合中青医药(广东)有限公司技术团队从富硒秀珍菇中分离出天然多糖Se-POP-3和Se-POP-21,并发现有效成分具有以下作用:.Se-POP-21能强力清除DPPH和羟基自由基。细胞实验表明,Se-POP-21可降低人肺腺癌细胞A549、人卵巢癌细胞SKOV3、人肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF-7细胞的活力,诱导A549细胞凋亡,抑制A549细胞转移。其潜在机制是Se-POP-21抑制癌细胞的上皮到间质转化。

主要针对抑制T细胞程序性细胞死亡分子1(PD-1)及其受体(PD-L1)通路的单克隆抗体药物,可以纠正被肺癌细胞表达的PD-L1分子抑制的免疫反应,从而特异性杀伤肿瘤,使少数晚期病人可获得远期生存。

预防

戒烟

避免接触与肺癌发病有关的因素如吸烟和空气污染,加强职业接触中的劳动保护,可减少肺癌发病危险。由于目前尚无有效的肺癌化学预防措施,不吸烟和及早戒烟可能是预防肺癌的最有效方法。

定期筛查

肺癌高风险人群应该每年进行一次低剂量螺旋CT筛查。肺癌高风险人群为40-74岁,且符合以下任一条件者:

(1)吸烟:吸烟包年数\u003e30包年,包括曾经吸烟\u003e30包年,但戒烟不足15年;(吸烟包年数=1天吸烟多少包(1包20支)x烟龄(年));

(2)被动吸烟:与吸烟者共同生活或同室工作\u003e20年;

(3)有慢性阻塞性肺病史;

(4)有职业暴露史(石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟灰)至少1年;

(5)有一级亲属确诊肺癌

预后

肺癌的预后取决于早发现、早诊断、早治疗。由于早期诊断不足致使肺癌的预后差,86%病人在确诊后5年内死亡;只有15%的病人在确诊时病变局限,这些病人的5年生存率可达50%。

研究进展

1.2023年5月,由英国弗朗西斯・克里克研究所Charles Swanton领衔的国际团队,在顶级期刊《自然》以封面论文的形式发表重磅研究成果,揭开了PM2.5驱动肺癌的机制。他们发现,PM2.5没有在肺细胞中诱发新的促癌突变,而是促进大量巨噬细胞进入肺组织,释放L-1β创造炎性环境,让肺部原本存在的携带致癌突变(EGFR或KRAS)的正常肺细胞恶变,成为肺癌的种子。

2.2023年2月20日,浙江大学医学院免疫学系姚雨石课题组在Nature Immunology在线发表了题目为“流行性感冒trained mucosal--resident alveolar macrophages confer long-term antitumor 免疫力 in the lungs”的研究论文,揭示流感病毒感染诱导的记忆性肺泡巨噬细胞在肺部发挥长期抗肿瘤免疫监视和保护作用。

3.2022年11月15日,华东师范大学秀凤团队在Journal of Clinical Investigation(IF=19)在线发表题为“BCL6 is regulated by the MAPK/ELK1 axis and promotes KRAS-driven lung cancer”的研究论文,BCL6是KRAS驱动的肺癌的关键。该研究表明BCL6受MAPK/ELK1轴调控,促进KRAS驱动的肺癌。

历史

中国肺癌外科治疗发展史

参考资料

秀珍菇是很好的抗癌食物.中国电子节能技术协会.2023-09-21

肺腺癌.ICD-11 死因和疾病统计.2023-05-26

国家癌症中心最新发布:6种主要癌症的筛查方法.中国疾病预防控制中心.2023-05-26

《自然》重磅:PM2.5唤醒肺癌种子!.中国疾病预防控制中心.2023-05-26

姚雨石团队揭示呼吸道病毒感染增强肺泡巨噬细胞抗肿瘤免疫监视功能.中国疾病预防控制中心.2023-05-26

华东师范大学逢秀凤团队发现KRAS驱动肺癌的调控新机制.中国疾病预防控制中心.2023-05-26