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肺癌

肺癌

肺癌（lung cancer），又称原发性支气管癌（primary bronchogenic carcinoma）、原发性支气管肺癌（primary bronchogenic lung cancer），世界卫生组织（WHO）将其定义为起源于呼吸上皮细胞（支气管、细支气管和肺泡）的恶性肿瘤，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤。

根据组织病变，肺癌可分成小细胞癌和非小细胞癌。肺癌的病因和发病机制尚未完全明确，但有证据显示与吸烟、空气污染、基因遗传等因素有关。肺癌的临床表现与肿瘤大小、类型、发展阶段、所在部位、有无并发症或转移有密切关系，患者临床可表现出咳嗽、痰血或咯血、胸痛、发热等症状。肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查，影像学检查包括X线胸片、胸部CT、磁共振显像（MRI）、核素闪烁显像等。实验室血清学检查有助于肺癌的辅助诊断，常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）等。

肺癌的治疗应当根据病人的机体状况、病理学类型、临床分期等采取多学科综合治疗模式，强调个体化治疗。肺癌治疗的方法包括手术治疗、药物治疗、放射治疗、介入治疗等方法。肺癌手术方式首选解剖性肺叶切除和淋巴结清扫，也有有扩大切除和局部切除等方式。常用的化疗药物包括铂类、吉西他滨、培美曲塞、紫杉类等，靶向治疗主要应用于非小细胞肺癌中的腺癌病人，药物包括厄洛替尼（erotinib）、吉非替尼（gefitinib）等。免疫治疗方面，主要针对抑制T细胞的程序性细胞死亡分子-1 （PD-1）及其受体（PD-L1）通路的单克隆抗体药物，可以纠正被肺癌细胞表达的PD-L1分子抑制的免疫反应，从而特异性杀伤肿瘤。不吸烟和及早戒烟可能是预防肺癌最有效的措施。肺癌的预后取决于早发现、早诊断、早治疗，由于早期诊断困难致使肺癌预后差，86%的患者在确诊后5年内死亡。只有15%的患者在确诊时病变局限，5年生存率可达50%。

肺癌是全球癌症相关死亡最主要的原因，2020年，根据国际癌症研究机构（IARC）估计，肺癌约造成180万人死亡，占所有癌症死亡人数的18%。2022年中国的所有恶性肿瘤新发病例中肺癌排名第1位，占18.06%，而肺癌死亡人数占中国恶性肿瘤死亡总数的23.9%，同样排名第1位。1895年，Macewen采用热凝固法分期完成了世界首例全肺切除术，自此开始用外科方法来治疗肺癌。1941年，中国首例肺癌手术——左全肺切除术由北京协和医院的张纪正医生完成。2011年，国际肺癌研究学会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）首次提出分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的肺腺癌分类方法，并对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式。2019年9月，英国研究人员开发出一种结合血液检测和计算机断层扫描成像（CT）的新型检测技术。

命名

恶性肿瘤一般根据其组织、细胞类型及活动命名。上皮组织来源的恶性肿瘤统称为“癌”（carcinoma），这些肿瘤表现出向某种上皮分化的特点，命名方式是在上皮名称后加一个“癌”字。例如，鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma），简称鳞癌；腺上皮的恶性肿瘤称为腺癌（adenocarcinoma）。有些癌具有不止一种上皮分化，例如肺的“腺鳞癌”同时具有腺癌和鳞状细胞癌成分。世界生组织（WHO）将肺癌定义为起源于呼吸上皮细胞（支气管、细支气管、肺泡）的恶性肿瘤。

分型

按解剖学部位分类

中央型肺癌

中央型肺癌发生在段及以上支气管的肺癌，以鳞状上皮细胞癌和小细胞癌较多见。

周围型肺癌

周围型肺癌发生在段支气管以下的肺癌，以腺癌较多见。

按组织病理学分类

肺癌的组织病理学分为非小细胞肺癌（non-small 细胞 lung cancer，NSCLC）、小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）两大类，其中，非小细胞肺癌最为常见，约占肺癌总发病率的85%。在所有上皮细胞来源的肺癌中，鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和小细胞癌是主要类型的肺癌，约占所有肺癌的90%。

病因

肺癌的病因和发病机制尚未完全明确，但有证据显示与吸烟、空气污染、基因遗传等因素有关。

吸烟

吸烟是引起肺癌最常见的原因，约85%肺癌病人有吸烟史，包括吸烟和已戒烟者（定义为诊断前戒烟至少12个月以上）。吸烟20~30包年（定义为每天1包，吸烟史20~30年）者罹患肺癌的危险性明显增加。与从不吸烟者相比，吸烟者发生肺癌的危险性平均高10倍，重度吸烟者可达10~25倍。已戒烟者罹患肺癌的危险性比那些持续吸烟者降低，但与从未吸烟者相比仍有9倍升高的危险随着戒烟时间的延长，发生肺癌的危险性逐步降低。吸烟与肺癌之间存在着明确的关系，开始吸烟的年龄越小，吸烟时间越长，吸烟量越大，肺癌的发病率和死亡率越高。环境烟草烟雾（environmental tobaccosmoke，ETS）或称二手烟或被动吸烟也是肺癌的病因之一。来自ETS的危险低于主动吸烟，非吸烟者与吸烟者结婚共同生活多年后其肺癌风险增加20%~30%，且其罹患肺癌的危险性随配偶吸烟量的增多而升高。烟草已列为A级致癌物，吸烟与所有病理类型肺癌的危险性相关。此外，由于仅约11%的重度吸烟者罹患肺癌，基因敏感性可能在其中起一定的作用。

职业致癌因子

某些职业的工作环境中存在许多致癌物质。已被确认的致癌物质包括石棉、、双氯甲基乙醚、铬、芥子毒气、、多环芳香烃类，以及、镭等放射性物质衰变时产生的和氡，电离辐射和微波辐射等。这些因素可使肺癌发生危险性增加3~30倍。吸烟可明显加重这些危险。由于肺癌的形成是一个漫长的过程，其潜伏期可达20年或更久，故不少病人在停止接触致癌物质很长时间后才发生肺癌。其中石棉是世界公认的致癌物质，可能是人类肺癌中最常见的职业因素。接触石棉的工人中，肺癌，胸膜和腹膜间皮瘤的发病率平均较高，潜伏期可达20年或更久。此外，铀暴露和肺癌发生之间也有很密切的关系，特别是小细胞癌。

空气污染

室外大环境污染，包括城市中的工业废气、汽车尾气等都有致癌物质，如苯并芘、氧化亚砷、放射性物质、镍、铬化合物、SO2、NO以及不燃的脂肪族碳氢化合物等。有资料显示，城市肺癌发病率明显高于农村。

室内小环境污染，室内被动吸烟、燃料燃烧、烹调过程中均可产生致癌物。室内接触煤烟或其不完全燃烧物为肺癌的危险因素，特别是对女性腺癌的影响较大。烹调时加热所释放出的油烟雾也是不可忽视的致癌因素。

电离辐射

电离辐射可以是职业性或非职业性的，有来自体外或因吸入放射性粉尘和气体引起的体内照射。不同射线产生的效应也不同，如在广岛市原子弹释放的是中子和α射线，长崎市则仅有α射线，前者患肺癌的危险性高于后者。据美国1978年报道，一般人群中电离辐射49.6%来源于自然界，44.6%为医疗照射，其中来自X线诊断的占36.7%。

饮食与体力活动

有研究显示，成年期水果和蔬菜的摄入量低，肺癌发生的危险性升高。血清中β-胡萝卜素水平低的人，肺癌发生的危险性高。也有研究显示，中、高强度的体力活动使发生肺癌的风险下降13%~30%。回顾性和前瞻性研究均显示，水果有保护作用，蔬菜消费可降低肺癌发病风险。但是也有研究表明重度吸烟者服用维生素e后会增加肺癌发病风险。

遗传和基因改变

遗传因素与肺癌的相关性受到重视。例如有早期肺癌（60岁前）家族史的亲属罹患肺癌的危险性升高2倍；同样的香烟暴露水平，女性发生肺癌的危险性高于男性。肺癌可能是外因通过内因而发病的，外因可诱发细胞的恶性转化和不可逆的基因改变，包括原癌基因（proto-oncogene）的活化、抑癌基因（tumor suppressor gene）的失活、自反馈分泌环的活化和细胞凋亡的抑制。肺癌的发生是一个多阶段逐步演变的过程，涉及一系列基因改变，多种基因变化的积累才会引起细胞生长和分化的控制机制紊乱，使细胞生长失控而发生癌变。与肺癌发生关系较为密切的癌基因主要有HER家族、RAS基因家族、Myc基因家族、ALK融合基因、Sox基因以及MDM2基因等。相关的抑癌基因包括p53、Rb、p16、m23、PTEN基因等。与肺癌发生、发展相关的分子发病机制还包括生长因子信号转导通路激活、肿瘤血管生成、细胞凋亡障碍和免疫逃避等。此外，一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高，有肺癌家族史的人群可能存在可遗传的肺癌易感位点。

慢性肺部疾病史

美国癌症学会将结核列为肺癌的发病因素之一，其罹患肺癌的危险性是正常人群的10倍，主要组织学类型为腺癌。慢性阻塞性肺病、肺结核、肺纤维化等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人群。支气管肺组织的慢性炎症及其在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。此外，结节病、特发性肺纤维化、硬皮病，病毒感染、真菌毒素（黄曲霉）等，与肺癌的发生可能也有一定关系。

流行病学

肺癌是全球癌症相关死亡最主要的原因。根据世界卫生组织公布的数据，2012年全球新发肺癌人数182.5万，占所有癌症（不包括非恶性黑素瘤皮肤癌）发病人数的13.0%，肺癌死亡人数159.0万，占所有癌症死亡人数的19.4%。截至2018年，过去20年间，西方国家男性肺癌发病率和死亡率有所下降，而发展中国家则持续上升；女性肺癌死亡率在世界大部分地区仍在上升。2015年，中国新发肺癌人数73.3万，其中男性50.9万，女性22.4万；肺癌死亡人数61.0万，其中男性43.2万，女性17.8万。男性发病率在所有癌症中列首位，女性发病率仅次于乳腺癌列第二位，死亡率则均列首位，与以往数据相比发病率和死亡率均呈上升趋势。2020年，根据国际癌症研究机构（IARC）对癌症发病率和死亡率的全球癌症观察站（GLOBOCAN）的估计，肺癌仍然是癌症死亡的主要原因，约造成180万人死亡，占所有癌症死亡人数的18%。

2022年中国的所有恶性肿瘤新发病例中肺癌排名第1位，占18.06%，而肺癌死亡人数占中国恶性肿瘤死亡总数的23.9%，同样排名第1位。

病理生理学

组织病理

鳞状细胞癌

鳞状细胞癌，简称鳞癌，是出现角化和（或）细胞间桥或表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。鳞状细胞癌分为鳞状细胞癌、非特指（包括角化型、非角化型和基底样鳞癌）和淋巴上皮癌。淋巴上皮癌为低分化的鳞状细胞癌伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润，EB病毒（（Epstein-Barr virus，EBV））常常阳性，需注意与鼻咽癌鉴别。鳞状非典型增生和原位鳞状细胞癌为鳞状前体病变。鳞癌多为中央型，中央型肿瘤形成腔内息肉状肿块或侵袭支气管壁到周围组织，并且可能阻塞支气管腔而导致分泌物留、肺不张、支气管扩张和感染性支气管肺炎。有时鳞状细胞癌也可发展成周围型，易形成中央性坏死和空洞。在显微镜下鳞状细胞癌显示角化、角株形成和（或）细胞间桥。这些特征依分化程度而不同，在分化好的肿瘤中明显而在分化差的肿瘤中呈局灶性。鳞癌也常通过侵犯血管和淋巴管后转移到局部淋巴结或远处。

典型的鳞癌显示来源于支气管上皮的鳞状上皮细胞化生；非角化型鳞癌因缺乏细胞角化和（或）细胞间桥，常需免疫组化证实存在鳞状分化；基底细胞样型鳞癌，其基底细胞样癌细胞成分至少\u003e50%。免疫组化染色癌细胞CK5/6、p40和p63阳性。鳞状细胞癌常见于老年男性。一般生长较慢，转移晚，手术切除机会较多，5年生存率较高，但对化疗和放疗敏感性不如小细胞癌。

腺癌

腺癌常表现为周围型结节或肺实质肿块，可能出现明显的中央灰白纤维化伴有胸膜皱褶。显微镜下可见腺癌由新生的立方和柱状细胞构成，易于形成由纤维基质支持的腺样结构。细胞含有明显的核仁，核可变大或不规则，胞质中可见黏蛋白。在早期，腺癌即可侵犯血管和淋巴管，在原发瘤引起症状前常已转移。

腺癌包括微浸润性腺癌（minimallyinvasive adenocarcinoma， MIA）、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。国际肺癌研究学会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）于2011年公布了肺腺癌的国际多学科分类，新分类推荐不再使用肺泡细胞癌（BAC）这一诊断术语，而代之以原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌。MIA是指肿瘤以贴壁型成分为主，且浸润成分最大径≤5mm。MIA肿瘤大小≤30mm且均无胸膜、支气管、脉管侵犯、肿瘤性坏死以及气腔播散（STAS）。肺浸润性非黏液腺癌为形态学或免疫组织化学具有腺样分化的证据。常见亚型包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，常为多个亚型混合存在。病理诊断按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各种亚型所占比例以5%为增量。长径\u003e30mm的非黏液型纯贴壁生长的肺腺癌应诊断为贴壁型浸润性非黏液腺癌。根据腺癌中占优势的组织学类型以及高级别结构的占比分成3级，1级为高分化，2级为中分化，3级为低分化。高分化为贴壁为主型无高级别成分，或者伴有\u003c20%高级别成分；中分化为腺泡或乳头为主型无高级别成分，或者伴有\u003c20%高级别成分；低分化为任何组织学类型腺癌伴有≥20%的高级别成分。高级别结构包括实体型、微乳头型、筛孔、复杂腺体结构（即融合腺体或单个细胞在促结缔组织增生的间质中浸润）。AIS的定义为：局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鱼鳞病样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌（≤3cm）。

AIS和MIA这两类腺癌的患者若接受根治性手术，则其疾病生存率分别为100%或接近100%。对于浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式。新分类不再推荐使用混合性亚型浸润性腺癌，因70%～90%手术切除的肺腺癌为浸润性腺癌，其中约80%由多种组织学亚型混合组成。原来的非黏液性肺泡细胞癌主要以沿肺泡壁生长方式，如肿瘤浸润灶最大直径\u003e0.5cm，则诊断为贴壁状为主的浸润性腺癌，其他亚型分别为腺泡状为主、乳头状为主、微乳头为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌。浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内其他亚型成分\u003e5%，而不是以前大多数研究所采用的\u003e10%，也应在病理报告中注明，并报告各亚型所占百分比。原来的黏液性肺泡细胞癌依据沿肺泡壁生长还是浸润性生长，分类为黏液性AIS、黏液性MIA和浸润性黏液腺癌。

腺鳞癌

腺鳞癌指含有腺癌和鳞状细胞癌2种成分，每种成分占全部肿瘤占比≥10%。

神经内分泌肿瘤

包括神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs）和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas，NECs）；其中NETs包括典型类癌（typical carcinoid，TC）、不典型类癌（atypical carcinoid，AC），NECs包括小细胞癌、大细胞神经内分泌癌（large 细胞 neuroendocrine carcinoma，LCNEC）。小细胞肺癌转化也可以是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变或其他非小细胞肺癌驱动突变酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine 激酶 inhibitor，TKI）治疗后的耐药机制之一。复合型小细胞肺癌是指小细胞肺癌合并非小细胞肺癌的任何一种组织学类型。合并大细胞并且大细胞成分占比≥10%时，诊断为复合型小细胞/大细胞神经内分泌癌或小细胞/大细胞癌，合并其他非小细胞肺癌无比例要求。复合型大细胞神经内分泌癌指大细胞神经内分泌癌伴其他非小细胞肺癌成分。核分裂及坏死指标是区分4种神经内分泌肿瘤类型的主要病理指标。Ki‑67指数在小活检标本中鉴别神经内分泌瘤和神经内分泌癌有帮助。神经内分泌标志物仅用于形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病例。类癌非特指适用于典型类癌和不典型类癌不易区分的情况，建议标注核分裂数、有无坏死以及Ki‑67指数。类癌非特指主要应用于以下情况：一些小活检或细胞学标本由于组织有限难以区分典型类癌或不典型类癌；肺转移性类癌；一些手术标本没有提供肿瘤组织全部切片。类癌具有高核分裂数和/或Ki‑67增殖指数，指具有不典型类癌形态特点，但具有更高的核分裂数（\u003e10个/2mm2）和/或Ki‑67增殖指数高于预期（\u003e30%），通常被归类到大细胞神经内分泌癌，对应胰腺NET‑G3，但该类肿瘤的预后不同于经典大细胞神经内分泌癌。建议对于具有上述特点的类癌诊断时加以备注核分裂数，和/或Ki‑67增殖指数。

小细胞肺癌

小细胞癌细胞小，圆形或卵圆形，胞质少，细胞边缘不清。核呈细颗粒状或深染，核仁缺乏或不明显，核分裂常见。小细胞癌细胞质内含有神经内分泌颗粒，具有内分泌和化学受体功能，能分泌5－羟色胺、儿茶酚胺、组胺、激肽等物质，可引起类癌综合征（carcinoid syndrome）。癌细胞常表达神经内分泌标志物如CD56、神经细胞黏附分子、突触素和嗜铬粒蛋白。Ki-67免疫组化对区分小细胞肺癌和类癌有很大帮助，小细胞肺癌的Ki-67增殖指数通常为50%~100%。

小细胞肺癌常局限性发生于大支气管，浸润支气管壁，造成管腔狭窄。显微镜下可见相当于淋巴细胞2～4倍大小恶性细胞组成的肿瘤。很多细胞处于有丝分裂状态，细胞核充满染色质，核仁大小类似。通常胞质不多，有些称为中间亚型的小细胞癌可有较多的胞质。

小细胞肺癌以增殖快速和早期广泛转移为特征，初次确诊时60%~88%已有脑、肝、骨或肾上腺等转移，只有约1/3病人局限于胸内。小细胞肺癌多为中央型，典型表现为肺门肿块和肿大的纵隔淋巴结引起的咳嗽和呼吸困难。小细胞肺癌对化疗和放疗较敏感。

大细胞肺癌

大细胞肺癌是一种未分化的非小细胞癌，较为少见，占肺癌的10%以下。大细胞肺癌由带丰富胞质的较大恶性细胞组成，与鳞状细胞癌、腺癌比较，缺乏自身特征。倾向于发生在周围肺实质，其诊断率与送检标本是否得当和病理学检查是否全面有关，电镜研究常会帮助确诊。诊断大细胞肺癌只用手术切除的标本，不适用小活检和细胞学标本。免疫组化及黏液染色鳞状上皮样及腺样分化标志物阴性。此类肿瘤生长迅速，易侵犯淋巴结和血管，常转移到局部淋巴结和远处器官。但大细胞肺癌的转移较晚，手术切除机会较大。

肉瘤样癌

肉瘤样癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤等，多形性癌是包含至少10%梭形或巨细胞成分的非小细胞肺癌，或完全为梭形细胞癌或巨细胞癌成分。癌肉瘤是混合肉瘤成分的非小细胞肺癌。肺母细胞瘤包含低级别胎儿型腺癌及原始间充质成分的双向分化性肿瘤。

分子病理

肺癌精准医学不仅需要了解患者临床症状包括主诉、症状、体征、生化、影像及计算程序等信息，更重要的是掌握和理解肺癌的基因组学、蛋白组学、代谢组学及其他分子分型信息。一个有生命力的靶向药物必须具备明确的靶基因、靶人群及有效的检测方法，准确的检测是实现精准治疗的基础与关键。应用于临床的两大明确治疗靶点即表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排，针对这两种基因变异型的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的上市，使得相应的阳性患者临床疗效得以明显提升，而EGFR野生型或ALK基因重排阴性患者从中获益有限。

表皮生长因子受体

表皮生长因子受体（EGFR-TKI）是治疗NSCLC疗效最重要的预测因子。突变通常发生于外显子18～21，其中包括常见的19外显子缺失，21外显子L858R点突变以及与EGFR-TKI耐药相关的20外显子T790 M点突变。在非选择性中国非小细胞肺癌患者中，EGFR总突变率30%左右，腺癌患者突变率约50%，不吸烟腺癌可以高达60%～70%，而鳞状细胞癌患者仍有10%的EGFR突变率。因此，需要提高临床医师常规进行EGFR突变检测的意识。

棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶

棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因是新发现的非小细胞肺癌驱动基因，主要存在于不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中，且通常与EGFR基因不同时存在于同一患者，报道的ALK基因融合的发生率在NSCLC中大概4%。用于检测融合基因的方法有多种，包括免疫组织化学方法（IHC）、荧光原位杂交技术（FISH）和逆转录聚合酶链式反应（RTPCR），标准的检测方法是FISH，已有获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的商业试剂盒供临床应用。

血管内皮生长因子

血管内皮生长因子（VEGF）是正常组织和肿瘤组织血管发生和血管生成过程中重要的调节因子。通过与血管内皮生长因子受体（VEGFR）结合发生作用，引起细胞内酶联反应，从而促进血管内皮有丝分裂、增殖，增强血管通透性，诱导血管的发生和生成，促进细胞迁移及黏附，并抑制细胞凋亡，发挥促肿瘤作用。因而VEGF和VEGFR成为抗肿瘤药物靶点。

PD-1/PD-L1

免疫治疗已在肺癌领域中有了长足的进步，肿瘤细胞免疫治疗主要包括肿瘤免疫靶点、肿瘤疫苗和过继性细胞免疫治疗三方面。正在进行研究的免疫靶点有CTLA4（细胞毒T细胞抗原4）和PD-1（程序性细胞死亡因子）。其中以激活T细胞消灭肿瘤的PD-1/PD-L1免疫靶向治疗最受关注。

扩散转移

直接扩散

癌肿沿支气管壁并向支气管腔内生长，造成支气管腔部分或全部阻塞；癌肿可穿越肺叶间裂侵人相邻的肺叶；肺癌可突破脏层胸膜，造成胸膜腔种植转移；癌肿可直接侵犯胸壁、纵隔内其他组织和器官。

淋巴转移

淋巴转移是常见的扩散途径，小细胞癌和鳞状细胞癌较多见。癌细胞经支气管和肺血管周围的淋巴管道，先侵入邻近的肺段或肺叶支气管周围的淋巴结，然后到达肺门或隆突下淋巴结，或经气管旁淋巴结，最后累及锁骨上前斜角肌淋巴结和颈部淋巴结。纵隔和锁骨上以及颈部淋巴结转移一般发生在原发灶同侧，但也可以在对侧，即交叉转移。肺癌也可以在肺内、肺门淋巴结无转移情况下发生纵隔淋巴结转移，为跳跃转移。

血行转移

小细胞癌和癌的血行转移，较鳞癌常见。肺癌最常见的远处转移部位是肺、骨、脑、肝、肾上腺。

临床表现

肺癌的临床表现与肿瘤大小、类型、发展阶段、所在部位、有无并发症或转移有密切关系。5%~15%的病人无症状，仅在常规体检、胸部影像学检查时发现。其余病人或多或少地表现与肺癌有关的症状与体征。

原发肿瘤引起的症状和体征

咳嗽

为早期症状，常为无痰或少痰的刺激性干咳，当肿瘤引起支气管狭窄后可加重咳嗽。多为持续性，呈高调金属音性咳嗽或刺激性呛咳。黏液型腺癌可有大量黏液痰。伴有继发感染时，痰量增加，且呈黏液脓性。

痰血或咯血

多见于中央型肺癌。肿瘤向管腔内生长者可有间歇或持续性痰中带血，如果表面糜烂严重侵蚀大血管，则可引起大咯血。

气短或喘鸣

肿瘤向气管、支气管内生长引起部分气道阻塞，或转移到肺门淋巴结致使肿大的淋巴结压迫主支气管或隆突，或转移引起大量胸腔积液、心包积液、膈肌麻痹、上腔静脉阻塞或广泛肺部侵犯时，可有呼吸困难、气短、喘证，偶尔表现为喘鸣，听诊时可发现局限或单侧哮鸣音。

胸痛

可有胸部隐痛，与肿瘤的转移或直接侵犯胸壁有关。

发热

肿瘤组织坏死可引起发热。多数发热的原因是由于肿瘤引起的阻塞性肺炎所致，抗生素治疗效果不佳。

消瘦

为恶性肿瘤常见表现，晚期由于肿瘤毒素以及感染、疼痛所致食欲减退，可表现消瘦或恶病质。

肿瘤局部扩展引起的症状和体征

胸痛

肿瘤侵犯胸膜或胸壁时，产生不规则的钝痛或隐痛，或剧痛，在呼吸、咳嗽时加重。肋骨、脊柱受侵犯时可有压痛点。肿瘤压迫肋间神经，胸痛可累及其分布区域。

声音嘶哑

肿瘤直接或转移至纵隔淋巴结后压迫喉返神经（多见左侧）使声带麻痹，导致声音嘶哑。

吞咽困难

肿瘤侵犯或压迫食管，引起吞咽困难，尚可引起气管-食管瘘，导致纵隔或肺部感染。

胸腔积液

肿瘤转移累及胸膜或肺淋巴回流受阻，可引起胸腔积液。

心包积液

肿瘤可通过直接蔓延侵犯心包，亦可阻塞心脏的淋巴引流导致心包积液。迅速产生或者大量的心包积液可有心脏压塞症状。

上腔静脉阻塞综合征

肿瘤直接侵犯纵隔，或转移的肿大淋巴结压迫上腔静脉，或腔静脉内癌栓阻塞，均可引起静脉回流受阻。表现上肢、颈面部水肿和胸壁静脉曲张。严重者皮肤呈暗紫色眼结膜充血，视物模糊，头晕、头痛。

小儿颈交感神经麻痹综合征

肺上沟瘤（Pancoast tumor），是肺尖部肺癌，可压迫颈交感神经，引起病侧上脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷，同侧额部与胸壁少汗或无汗症，称为Hommer综合征。

肿瘤远处转移引起的症状和体征

病理解剖发现，鳞状细胞癌病人50%以上有胸外转移，腺癌和大细胞癌病人为80%，小细胞癌病人则为95%以上。约1/3有症状的病人是胸腔外转移引起的。肺癌可转移至任何器官系统，累及部位出现相应的症状和体征。

中枢神经系统转移

颅内转移瘤可引起头痛、恶心、呕吐等颅内压增高的症状，也可表现眩晕、共济失调、复视、性格改变、癫痫发作，或一侧肢体无力甚至偏瘫等症状。脊髓束受压迫，出现背痛、下肢无力、感觉异常，膀胱或肠道功能失控。

骨骼转移

表现为局部疼痛和压痛，也可出现病理性骨折。常见部位为肋骨、脊椎、骨盆和四肢长骨。多为溶骨性病变。

腹部转移

可转移至肝脏、胰腺、胃肠道，表现为食欲减退、肝区疼痛或腹痛、黄疸、肝大、腹腔积液及胰腺炎症状。肾上腺转移亦常见。

淋巴结转移

锁骨上窝淋巴结是常见部位，多位于胸锁乳突肌附着处的后下方，可单个、多个，固定质硬，逐渐增大、增多，可以融合，多无疼痛及压痛。腹膜后淋巴结转移也较常见。

肺癌的胸外表现

指肺癌非转移性的胸外表现，可出现在肺癌发现的前、后，称之为副癌综合征（paraneoplastic 综合征）。副癌综合征以小细胞癌多见，可以表现为先发症状或复发的首发征象。某些情况下其病理生理学是清楚的，如激素分泌异常，而大多数是不知道的，如厌食、恶病质、体重减轻、发热和免疫抑制。

内分泌综合征

12%的肺癌病人出现内分泌综合征（endocrine syndromes）。内分泌综合征是指肿瘤细胞分泌一些具有生物活性的多肽和胺类物质，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、甲状旁腺激素（PTH）抗利尿激素（ADH）和促性腺激素等，出现相应的临床表现。

抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）：表现为低钠血症和低渗透压血症，出现厌食、恶心、呕吐等水中毒症状，还可伴有逐渐加重的嗜睡、易激动、定向障碍、癫痫样发作或昏迷等神经系统症状。低钠血症还可以由于异位心钠肽（ANP）分泌增多引起。大多数病人的症状可在初始化疗后1~4周内缓解。

异位ACTH综合征：表现为库欣综合征（Cushing 综合征），如色素沉着、水肿、肌萎缩、低钾血症、代谢性碱中毒、高血糖或高血压等，但表现多不典型，向心性肥胖和紫纹罕见。由小细胞癌或类癌综合征引起。

高血钙：轻症者表现口渴和多尿；重症者可有恶心、呕吐、腹痛、便秘，甚或嗜睡、昏迷，是恶性肿瘤最常见的威胁生命的代谢并发症。切除肿瘤后血钙水平可恢复正常。常见于鳞状细胞癌病人。

其他：异位分泌促性腺激素主要表现为男性轻度乳房发育，常伴有肥大性肺性腰椎骨质增生，多见于大细胞癌。因5－羟色胺等分泌过多引起的类癌综合征，表现为喘证、皮肤潮热、水样腹泻、室性心动过速等，多见于小细胞肺癌和腺癌。

骨骼-结缔组织综合征

骨骼-结缔组织综合征（skeletal-connective tissue syndromes ）包括原发性肥大性骨关节病（hypertrophic primary osteoarthropathy）、神经-肌病综合征（neurologic-myopathic syndromes）。

原发性肥大性骨关节病：30%病人有杵状指（趾），多为非小细胞肺癌。受累骨骼可发生骨膜炎，表现疼痛、压痛、肿胀，多在上、下肢长骨远端。X线显示骨膜增厚、新骨形成，γ-骨显像病变部位有核素浓聚。

神经-肌病综合征：原因不明，可能与自身免疫反应或肿瘤产生的体液物质有关。包括肌无力样综合征（Eaton-Lambent 综合征）和其他病症，肌无力样综合征类似肌无力的症状，即随意肌力减退。早期骨盆带肌群及下肢近端肌群无力，反复活动后肌力可得到暂时性改善。体检腱反射减弱。有些病人化疗后症状可以改善。70%以上病例对新斯的明试验反应欠佳，低频反复刺激显示动作电位波幅递减，高频刺激则引起波幅暂时性升高，可与重症肌无力鉴别。多见于小细胞癌。其他病症方面，多发性周围神经炎、副肿瘤性小脑变性、皮质变性和多发性肌炎可由各型肺痛引起，而副癌脑脊髓炎、感觉神经病变、小脑变性、边缘叶脑炎和脑干脑炎由小细胞肺癌引起，常伴有各种抗神经元抗体的出现，如抗Hu抗体、抗CRMPS和ANNA-3抗体。

血液学异常及其他

1%~8%的病人有凝血、血栓或其他血液学异常，包括游走性血栓性静脉炎（Trousseau 综合征）、伴心房血栓的非细菌性血栓性心内膜炎、弥散性血管内凝血伴出血、贫血，粒细胞增多和红白血病（leukoerythroblastosis）。肺癌伴发血栓性疾病的预后较差。其他还有皮肌炎、黑棘皮症，发生率约1%；肾病综合征和肾小球肾炎发生率≤1%。

临床分期

2015年，国际肺癌研究学会（IASLC）公布了第8版肺癌TNM分期系统修订稿。而对于小细胞癌，可分为局限期和广泛期。局限期指病灶局限于同侧半胸，能安全地被单个放射野包围；广泛期指病灶超过同侧半胸，包括恶性胸腔积液或心包积液以及血行转移等。

检查诊断

检查

实验室检查

实验室血清学检查有助于肺癌的辅助诊断、疗效判断和随访监测。常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（carcinoma embryonic 抗原，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、细胞角蛋自19片段抗原（cytokeratin 19 fragmentantigen21-1，CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing 多肽，ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）等。肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。

肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查。虽然肺癌血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度不高，但其升高有时可早于临床症状的出现。因此，检测肺癌相关的肿瘤标志物，有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理类型。肿瘤标志物水平与肿瘤负荷和分期有一定关联，推荐在首次诊断及开始治疗前行肿瘤标志物检测了解其基线水平，监测治疗后动态变化可在肿瘤的疗效和预后判断中发挥一定作用。在对肿瘤患者长期监测过程中，改变肿瘤标志物检测方法可导致结果差异。因此，不同检测方法的肿瘤标志物结果不宜直接比较。注意排除饮食、药物、合并疾病等其他因素对检测结果的影响。对于影像学检查无明确新发或进展病灶而仅肿瘤标志物持续升高的患者，建议寻找原因，警惕有疾病复发或进展的可能，需密切随访。

影像学检查

X线胸片

X线胸片是发现肺癌最常用的方法之一。但分辨率低，不易检出肺部微小结节和隐蔽部位的病灶，对早期肺癌的检出有一定的局限性。

中央型肺癌：肿瘤生长在主支气管、叶或段支气管。①直接征象：向管腔内生长可引起支气管阻塞征象。多为一侧肺门类圆形阴影，边缘毛糙，可有分叶或切迹，与肺不张或阻塞性肺炎并存时，下缘可表现为倒S状影像，是右上叶中央型肺癌的典型征象（图2-8-1）。②间接征象：由于肿瘤在支气管内生长，可使支气管部分或完全阻塞，形成局限性肺气肿、肺不张、阻塞性肺炎和继发性肺脓肿等征象。

周围型肺癌：肿瘤发生在段以下支气管。早期多呈局限性小斑片状阴影，边缘不清，密度较淡，也可呈结节、球状、网状阴影或磨玻璃影，易误诊为炎症或结核病。随着肿瘤增大，阴影逐渐增大，密度增高，呈圆形或类圆形，边缘常呈分叶状，伴有脐凹征或细毛刺，常有胸膜牵拉。如肿瘤向肺门淋巴结转移，可见引流淋巴管增粗成条索状阴影伴肺门淋巴结增大。癌组织坏死与支气管相通后，表现为厚壁，偏心，内缘凹凸不平的癌性空洞。继发感染时，空洞内可出现液平。腺癌经支气管播散后，可表现为类似支气管肺炎的斑片状浸润阴影。侵犯胸膜时引起胸腔积液。侵犯肋骨则引起骨质破坏。

胸部电子计算机体层扫描（CT）

具有更高的分辨率，可发现肺微小病变和普通X线胸片难以显示的部位（如位于心脏后、脊柱旁、肺尖、肋膈角及肋骨头等）。增强CT能敏感地检出肺门及纵隔淋巴结肿大，有助于肺癌的临床分期。螺旋式CT可显示直径\u003c5mm的小结节、中央气道内和第6~7级支气管及小血管，明确病灶与周围气道和血管的关系。低剂量CT可以有效发现早期肺癌，已经取代X线胸片成为较敏感的肺结节评估工具。CT引导下经皮肺病灶穿刺活检是重要的组织学诊断技术。应用CT模拟成像功能，可以引导支气管镜在气道内或经支气管壁进行病灶的活检。

磁共振显像（MRI）

与CT相比，在明确肿瘤与大血管之间的关系、发现脑实质或脑膜转移上有优越性，而在发现肺部小病灶（\u003c5mm）方面则不如CT敏感。

核素闪烁显像

骨γ闪烁显像：可以了解有无骨转移，其敏感性、特异性和准确性分别为91%、88%和89%若采用核素标记生长抑素类似物显像则更有助于小细胞癌的分期诊断。核素标记的抗CEA抗体静脉注射后的显像，可提高胸腔内淋巴结转移的检出率。

正电子发射断层显像（PET）和PET-CT：PET通过跟踪正电子核素标记的化合物在体内的转移与转变，显示代谢物质在体内的生理变化，能无创性地显示人体内部组织与器官的功能，并可定量分析。PET-CT是将PET和CT整合在一起，病人在检查时经过快速的全身扫描，可以同时获得CT解剖图像和PET功能代谢图像，可同时获得生物代谢信息和精准的解剖定位，对发现早期肺癌和其他部位的转移灶，以及肿瘤分期与疗效评价均优于任何现有的其他影像学检查。需要注意PET-CT阳性的病人仍然需要细胞学或病理学检查进行最终确诊。

病理学检查

痰脱落细胞学检查

是重要诊断方法之一。要提高痰检阳性率，必须获得气道深部的痰液，及时送检，至少送检3次以上。敏感性\u003c70%，但特异性高。

胸腔积液细胞学检查

有胸腔积液的病人，可抽液找癌细胞，检出率40%~90%。多次送检可提高阳性率。

呼吸内镜检查

（1）支气管镜：诊断肺癌的主要方法之一。对于中央型肺癌，直视下组织活检加细胞刷刷检的诊断阳性率可达90%左右。对于周围型肺癌，可行经支气管镜肺活检（TBLB），直径\u003e4cm病变的诊断率可达50%~80%；也可在X线的引导下或导航技术（如磁导航、虚拟导航或支气管路径规划与导航系统等）引导下活检，阳性率更高。自荧光支气管镜可分辨出支气管黏膜的原位癌和癌前病变，提高早期诊断的阳性率。支气管镜内超声（EBUS）引导下针吸活检术有助于明确大气道管壁浸润病变、气道外占位性病变和纵隔淋巴结的性质，同时有助于肺癌的TNM分期；外周病变可用小超声探头引导下肺活检。

（2）胸腔镜：用于经支气管镜等方法无法取得病理标本的胸膜下病变，并可观察胸膜有无转移病变。

（3）纵隔镜：可作为确诊肺癌和手术前评估淋巴结分期的方法。

针吸活检

（1）经胸壁穿刺肺活检：在X线透视、胸部CT或超声引导下可进行病灶针吸或切割活检。创伤小、操作简便，可迅速获得结果，适用于紧贴胸壁或离胸壁较近的肺内病灶。

（2）浅表淋巴结活检：锁骨上或腋窝肿大的浅表淋巴结可做针吸活检，也可手术淋巴结活检或切除，操作方便，可在门诊进行。

（3）闭式胸膜针刺活检：对胸膜结节或有胸腔积液的病人也可得到病理诊断。

开胸肺活检

若经上述多项检查仍未能明确诊断，可考虑开胸肺活检。必须根据病人的年龄、肺功能等仔细权衡利弊后决定。

诊断

1.CT确定部位：有临床症状或放射学征象怀肺癌的病人先行胸部和腹部CT检查，发现肿瘤的原发部位、纵隔淋巴结侵犯和其他解剖部位的播散情况。

2.组织病理学诊断：怀疑肺癌的病人必须获得组织学标本诊断。肿瘤组织多可通过微创技术获取，如支气管镜、胸腔镜。但不推荐痰细胞学确诊肺癌。浅表可及的淋巴结或皮肤转移也应活检。如怀疑远处转移病变，也应获得组织标本，如软组织肿块、溶骨性病变、骨髓、胸膜或肝病灶。胸腔积液则应获得足量的细胞团或胸腔镜检查。建议对高度怀疑为Ⅰ期和Ⅱ期肺癌可直接手术切除。

3.分子病理学诊断：NSE和ProGRP是诊断小细胞癌的首选指标。NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌，当组织学结果无法确诊时，NSE可以辅助支持小细胞肺癌的诊断；溶血会显著影响NSE检测结果，应在60min内与红细胞分离检测，防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对小细胞肺癌诊断的特异度优于其他标志物，且与小细胞肺癌分期呈正相关，有助于鉴别小细胞肺癌和良性肺部疾病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中，其水平与血清肌酸酐有关，因此，当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时，应首先评估患者的血清肌酐水平。

在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助于诊断非小细胞肺癌。CEA在肺腺癌和非神经内分泌大细胞肺癌中升高最为明显，且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等。联合检测CYFRA21-1和CEA可以提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。长期吸烟人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA21-1也是非小细胞肺癌的敏感指标之一，应注意外伤和唾液污染以及在肾功能衰竭的患者中CYFRA21-1可能会出现假性升高。SCCA对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度，可以辅助组织学诊断。然而，单一的标志物并不能鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌。约10%的非小细胞肺癌对神经内分泌标志物中至少1种存在免疫反应。若联合检测NSE、PrGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指标，可提高鉴别准确率。

此外，有条件者应在病理学确诊的同时检测肿瘤组织的EGFR基因突变、ALK融合基因和ROS1融合基因等，非小细胞肺癌也可考虑检测PD-L1（细胞程序性死亡-配体1）的表达水平，以利于制订个体化的治疗方案。

鉴别诊断

肺癌常与某些肺部疾病共存，或其影像学的表现与某些疾病相类似，故常易误诊或漏诊，临床应与类似疾病鉴别。

肺结核

肺结核球：见于年轻病人，多无症状。病灶多位于肺上叶尖后段和下叶背段，边界清楚，密度高，可有包膜，有时含钙化点，周围有纤维结节状病灶，多年不变。

肺门淋巴结结核：易与中央型肺癌相混淆，多见于儿童、青年，有发热、盗汗等结核中毒症状。结核菌素试验常阳性，抗结核治疗有效。

急性粟粒型肺结核：年龄较轻，有发热、汗等全身中毒症状。X线影像表现为细小、分布均匀、密度较淡的粟粒样结节病灶。腺癌（旧称细支气管肺泡癌）两肺多有大小不等的结节状播散病灶，边界清楚，密度较高，进行性发展和增大。

肺炎

有发热、咳嗽、咳痰等症状，抗生素治疗有效。若无中毒症状，抗生素治疗后肺部阴影吸收缓慢，或同一部位反复发生肺炎时，应考虑肺癌可能。肺部慢性炎症机化，形成团块状的炎性假瘤，也易与肺癌相混淆。但炎性假瘤往往形态不整，边缘不齐，核心密度较高，易伴有胸膜增厚，病灶长期无明显变化。

肺脓肿

起病急，中毒症状严重，寒战、高热、咳嗽、咳大量脓臭痰等症状。影像学可见均匀的大片状阴影，空洞内常见液平。癌性空洞病人一般不发热，继发感染时，可有肺脓肿的临床表现，影像学癌肿空洞偏心、壁厚、内壁凹凸不平。支气管镜和痰脱落细胞学检查有助鉴别。

结核性胸膜炎

结核性胸膜炎的胸腔积液多为透明，草黄色，有时为血性。癌性胸腔积液则多为血性。肿瘤阻塞淋巴管时，可引起漏出性胸腔积液。胸腔积液常规，结核分枝杆菌和病理检查，有助于诊断。

肺隐球菌病

可肺内单发或多发结节和肿块，大多位于胸膜下，单发病变易与周围型肺癌混淆。肺活检和血清隐球菌英膜多糖抗原检测有助于鉴别。

纵隔淋巴瘤

颇似中央型肺癌，常为双侧性，可有发热等全身症状，但支气管刺激症状不明显，痰脱落细胞检查阴性。

肺其他肿瘤

肺良性肿瘤：如错构瘤、纤维瘤、软骨瘤等有时需与周围型肺癌鉴别。一般肺良胜肿瘤病程较长，生长缓慢，临床上大多没有症状。在X线平片上呈现接近圆形的块影，密度均匀，可以有钙化点，轮廓整齐，多无分叶状。

支气管腺瘤：是一种低度恶性的肿瘤。发病年龄比肺癌早，女性发病率较高。临床表现可以与肺癌相似，常反复咯血。X线平片上的表现，有时也与肺癌相似。经支气管镜检查，诊断未能明确者宜尽早行胸腔镜或剖胸探查术。

炎性假瘤：慢性非特异性炎症疾病引起的类瘤样病变，青壮年居多，病人多无症状，X线平片表现为边界清楚的结节状影，阴影近侧可伴有指向肺门的粗大肺纹理，为炎症吸收不全所致。

治疗

治疗原则

肺癌的治疗应当根据病人的机体状况，病理学类型（包括分子病理诊断），侵及范围（临床分期）采取多学科综合治疗模式，强调个体化治疗。有计划、合理地应用手术、化疗、生物靶向和放射治疗等手段，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，提高治愈率，改善病人的生活质量，延长生存期的目的。小细胞癌和非小细胞肺癌在治疗原则有很大的不同。小细胞肺癌远处转移早，除早期（T1-2N0M0）的病人适于手术治疗外，其他应以非手术治疗为主。而非小细胞肺癌则依据确诊时的TNM分期治疗。

对于早期非小细胞肺癌患者（Ⅰ、Ⅱ期），根治性外科手术切除（解剖性肺切除和纵隔淋巴结清扫或采样）是推荐首选的局部治疗方式。完整彻底切除是保证手术根治性、分期准确性、加强局控和长期生存的关键。驱动基因阴性可切除的非小细胞肺癌可使用化疗或纳武利尤单抗联合含铂双药化疗进行新辅助治疗（肿瘤≥4cm或淋巴结阳性）。

手术治疗

手术方法

肺癌手术方式首选解剖性肺叶切除和淋巴结清扫。但由于肿瘤或病人耐受性因素，又有扩大切除和局部切除。扩大切除，指需切除范围不仅局限于一个肺叶的术式，如双肺叶切除、支气管袖状肺叶切除术、肺动脉袖状肺叶切除术、一侧肺切除（全肺切除）、心包内处理肺血管和（或）合并部分左心房切除的全肺切除等。扩大切除的风险远高于标准肺叶切除，因此手术适应证的筛选宜谨慎。局部切除术，指切除范围小于一个肺叶的术式，包括肺段切除术和楔形切除术。其优点是手术风险低，但与标准的肺叶切除相比局部复发率增加，主要用于非常早期的肺癌和耐受不良的老年病人。常用的手术方法包括传统的开胸直视手术（经后外侧切口，胸部小切口等切口人胸）和胸腔镜手术（VATS）。VTAS仅用1~3个1~3cm长切口，替代传统开胸直视手术的20~30cm切口，创伤小，恢复快，且效果好，已成为中国肺癌外科治疗的主要手术方法。

适应证

早期肺癌外科手术治疗通常能达到治愈效果。手术治疗的适应证是Ⅰ、Ⅱ期和部分经过选择的ⅢA期（如T3N1M0）的非小细胞肺癌。已明确纵隔淋巴结转移（N2）的病人，手术可考虑在（新辅助）化疗/放化疗后进行。ⅢB、Ⅳ期肺癌，除个别情况外，手术不应列为主要的治疗手段。除考虑肿瘤因素外，病人心肺等重要器官需有足够的功能储备以耐受手术。

药物治疗

主要包括化疗和靶向治疗，用于肺癌晚期或复发病人的治疗。化疗还可用于手术后病人的辅助化疗、术前新辅助化疗及联合放疗的综合治疗等。

化学治疗（化疗）

化疗应当严格掌握适应证，充分考虑病人的疾病分期、体力状况、自身意愿、药物不良反应、生活质量等，避免治疗过度或治疗不足。如病人体力状况评分≤2分，重要脏器功能可耐受者可给予化疗。常用的药物包括铂类（顺铂、卡铂）、吉西他滨、培美曲塞、紫杉类（紫杉醇、多西他赛）、长春瑞滨、依托泊苷和喜树碱类似物（伊立替康）等。一线化疗推荐含铂的两药联合方案，二线化疗推荐多西他赛或培美曲塞单药治疗。一般治疗2个周期后评估疗效，密切监测及防治不良反应，并酌情调整药物和（或）剂量。

靶向治疗

靶向治疗是以肿瘤组织或细胞的驱动基因变异以及肿瘤相关信号通路的特异性分子为靶点，利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，选择性地从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，从而达到抑制肿瘤生长甚至使肿瘤消退的目的。靶向治疗主要应用于非小细胞肺癌中的腺癌病人，例如以EGFR突变阳性为靶点EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（ECFR-TKI）的厄洛替尼（erotinib）、吉非替尼（gefitinib）、阿法替尼（afatinib）、奥希替尼（osimertinib），ALK重排阳性为靶点的克唑替尼（crizotinib）、艾乐替尼（aectinib）、色瑞替尼（ceriinib）等和ROS1重排阳性为靶点的克唑替尼可用于一线治疗或化疗后的维持治疗，对不适合根治性治疗局部晚期和转移的非小细胞肺癌有显著的治疗作用，并可延长病人的生存期。靶向治疗成功的关键是选择特异性的标靶人群。此外，以肿瘤血管生成为靶点的贝伐珠单抗（bevacizumab），联合化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的化疗效果并延长肿瘤中位进展时间。采用针对免疫检查点PD-L1的单克隆抗体可抑制PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合产生一系列抗肿瘤的免疫作用，也有一定的治疗效果。

适应证

非小细胞肺癌：对化疗的反应较差，对于晚期和复发非小细胞肺癌病人联合化疗方案可缓解症状及提高生活质量，提高生存率，约30%~40%的部分缓解率，近5%的完全缓解率，中位生存期9~10个月，1年生存率为30%~40%。一线化疗推荐含铂两药联合化疗，如卡铂或顺铂加上紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨、培美曲塞或多西他赛等，治疗4~6个周期。对于化疗之后肿瘤缓解或疾病稳定而没有发生进展的病人，可给予维持治疗。一线治疗失败者，推荐多西他赛或培美曲赛单药二线化疗。

对EGFR突变阳性的Ⅰ期非小细胞肺癌，一线给予EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）治疗较一线含铂的两药化疗方案，其治疗反应、无进展生存率（PFS）更具优势，且毒性反应更低。也可用于化疗无效的二线或三线口服治疗。如发生耐药（一般在治疗后9~13个月）或疾病进展，如T790M突变，可使用二线TKI奧希替尼。对于ALK和ROS1重排阳性的病人可选择克唑替尼治疗。对于Ⅳ期非鳞状细胞癌的非小细胞肺癌，若病人无咯血及颅内转移瘤，可考虑在化疗基础上联合抗肿瘤血管药物如贝伐珠单抗。PD-L1表达阳性≥50%者，可使用PD-1药物，如派姆单抗（帕博利珠单抗）、纳武单抗（nivolumab）和阿特珠单抗（atezolizumab）等。

小细胞癌：对化疗非常敏感，是治疗的基本方案。一线化疗药物包括依托泊苷或伊立替康联合顺铂或卡铂，共4~6个周期。手术切除的病人推荐辅助化疗。对于局限期小细胞肺癌（Ⅱ~Ⅲ期）推荐放化疗为主的综合治疗。对于广泛期病人则采用以化疗为主的综合治疗，广泛期和颅内转移瘤病人，取决于病人是否有神经系统症状，可在全脑放疗之前或之后给予化疗。大多数局限期和几乎所有的广泛期小细胞肺癌都将会复发。复发小细胞肺癌病人根据复发类型选择二线化疗方案或一线方案的再次使用。

放射治疗（放疗）

治疗方法

放疗可分为根治性放疗、姑息性放疗、辅助放疗、新辅助化放疗和预防性放疗等。根治性放疗用于病灶局限、因解剖原因不便手术或其他原因不能手术者，若辅以化疗，可提高疗效；姑息性放疗的目的在于抑制肿瘤的发展，延迟肿瘤扩散和缓解症状，对肺癌引起的顽固性咳嗽、咯血、肺不张、上腔静脉阻塞综合征有肯定疗效，也可缓解骨转移性疼痛和颅内转移瘤引起的症状。辅助放疗适用于术前放疗术后切缘阳性的病人。预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞癌病人全脑放疗。

放疗通常联合化疗治疗肺癌，因分期、治疗目的和病人一般情况的不同，联合方案可选择同步放化疗、序贯放化疗。接受放化疗的病人，潜在毒副反应会增大，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护；治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致放疗的非计划性中断。

肺癌对放疗的敏感性，以小细胞肺癌为最高，其次为鳞状细胞癌和腺癌，故照射剂量以小细胞肺癌最小，腺癌最大。一般40~70Gy为宜，分5~7周照射，常用的放射线有60Co-γ线，电子束β线和中子加速器等。应注意减少和防止白细胞减少症、放射性肺炎和放射性食管炎等放疗反应。对全身情况太差，有严重心、肺肝、肾功能不全者应列为禁忌。放疗时可合理使用更安全、先进的技术，如三维适形放疗技术（3D-CRT）和调强放疗技术（IMRT）等。

适应证

非小细胞肺癌，放疗主要适用于：①局部晚期病人，需与化疗结合进行；②因身体原因不能手术的早期非小细胞肺癌病人的根治性治疗；③选择性病人的术前、术后辅助治疗；④局部的复发与转移治疗；⑤晚期不可治愈病人的姑息性治疗。

小细胞癌，放疗主要适用于：①局限期小细胞肺癌经全身化疗后部分病人可以达到完全缓解，但胸内复发和颅内转移瘤的风险很高，加用胸部放疗和预防性颅脑放射不仅可以显著降低局部复发率和脑转移，死亡风险也显著降低。②广泛期小细胞肺癌病人，远处转移病灶经过化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期。

免疫治疗

主要针对抑制T细胞的程序性细胞死亡分子-1 （PD-1）及其受体（PD-L1）通路的单克隆抗体药物，可以纠正被肺癌细胞表达的PD-L1分子抑制的免疫反应，从而特异性杀伤肿瘤。可使少数晚期病人可获得远期生存。

介入治疗

支气管动脉灌注化疗

适用于失去手术指征，全身化疗无效的晚期病人。此方法毒副作用小，可缓解症状，减轻病人痛苦。

经支气管镜介入治疗

①血卟琳染料激光治疗和YAG激光切除治疗：切除气道腔内肿瘤，解除气道阻塞和控制出血，可延长病人的生存期。②经支气管镜行腔内放疗：可缓解肿瘤引起的阻塞和咯血症状。③超声引导下的介入治疗：可直接将抗癌药物等注入肿瘤组织内。

其他治疗

中医的一些单方、验方，可与西药协同治疗肺癌，可减少病人化疗、放疗时的不良反应，促进机体抵抗力的恢复。部分中药具有一定免疫调节作用和抑瘤作用，不良反应不大。但尚缺乏反应率较高的能使肺癌达到部分或完全缓解的多中心临床验证的药物。此外，部分免疫调节剂，如卡介苗（卡介苗）、短小棒状杆菌属、左旋咪唑、可溶性肿瘤抗原试用于临床后取得了有限疗效。胸腺喷丁，TIL细胞（肿瘤浸润淋巴细胞）也可起到一定辅助治疗作用。

预防

目前尚无有效的肺癌化学预防措施。肺癌的防治预防最重要是避免接触发病危险因素，对肺癌的预防包括一级和二级预防措施。一级预防旨在通过降低风险和促进健康行为来预防疾病的最初发生。如吸烟和以PM2.5为主的大气污染、加强职业接触中劳动保护，有助于减少肺癌发病。不吸烟和及早戒烟可能是预防肺癌最有效的措施，但仅有5%~20%患者戒烟成功，其原因与尼古丁成瘾有关，需选用戒烟药物协助成功戒烟。预防肺癌还应避免工作场所的危害，如化学品和石棉。在公共卫生方面，肺癌的预防措施包括戒烟，促进无烟环境，实施烟草控制政策，应对职业危害和降低空气污染水平。

肺癌的二级预防包括对肺癌的筛查，以便在症状变得明显之前的早期阶段发现疾病，并且可以适用于高风险个体，在这一人群中，早期发现可以显著增加成功治疗的机会并改善结果。研究表明肺癌的筛查可以发现Ⅰ期肺癌并可提高患者生存率。

预后

肺癌的预后取决于早发现、早诊断、早治疗。由于早期诊断困难致使肺癌预后差，86%的患者在确诊后5年内死亡。只有15%的患者在确诊时病变局限，5年生存率可达50%。随着肿瘤研究技术的不断改进，如CAD（计算机辅助诊断）辅助LDCT（低剂量CT检查）、PET/CT、分子成像、基因组学等的研究，对肺癌的早期发现、综合诊断及治疗将有极大的价值。同时依靠规范有序的分期和根据其临床行为制定多学科的治疗（综合治疗）方案，为患者个体提供可能治愈或有效缓解的优选方法。

历史

治疗史

1895年，Macewen采用热凝固法分期完成了世界上第一例全肺切除术后，人类开始了用外科方法治疗肺癌的历史。1908年，德国医师Sauerbruch首次采用肺叶切除方法治疗肺癌。1933年4月5日，EvartsAGraham在世界上首次施行一期左全肺切除治疗中心型肺癌获得成功，成为胸外科发展史上的一个里程碑。1992年，Lewis首次报道通过电视胸腔腔镜技术（VATS）行肺叶切除术诊治肺癌。1997年达芬奇机器人手术系统在美国研制成功，2002年首例达芬奇机器人手术系统（RATS）辅助下肺叶切除完成。

1941年，中国第一例肺癌手术——左全肺切除术由北京协和医院的张纪正医生完成。1982年，中国华西医科大学附属第一医院施行了支气管肺动脉袖状成型肺叶切除术治疗侵犯肺动脉干的中心型肺癌；1985年，四川大学华西医院开始施行肺切除联合部分左心房、上腔静脉切除重建，胸主动脉切除重建治疗侵犯心脏大血管的ⅢB期肺癌，打破了国际上ⅢB期肺癌不能外科治疗的观念；1986年，华西医科大学附属第一医院开始对N2肺癌施行肺切除、系统性淋巴结清扫术，突破了国际上N2肺癌不能手术治疗的传统观念、改变了N2肺癌的治疗模式和治疗指南。

研究史

2011年，美国国立癌症研究所公布长达8年的肺癌筛查试验（the national lung sereening trial，NST）的研究结果，发现相较于胸部X线片，LDCT筛查重度吸烟人群可减少20%的肺癌相关死亡风险。该研究的另一个发现是，参与该研究的吸烟者一旦发现肺部结节或其他异常，则其戒烟的可能性变大，因此从这个角度考虑，应该鼓励吸烟人群参加肺癌的LDCT筛查，联合戒烟咨询和干预则有可能进一步降低肺癌相关死亡风险。同年，国际肺癌研究学会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）首次提出分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法，取消细支气管肺泡病这一名称、新增原位腺癌和微小浸润性腺癌，并对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式。

2006年，杨林等学者对重组人血管内皮抑制素YH-16治疗复治的晚期非小细胞肺癌的有效率、肿瘤进展时间（TTP）、对生活质量的影响及不良反应进行评价，并为临床确定合适的用药剂量。研究发现YH-16对多程化疗后复发的非小细胞肺癌显示出一定的抗肿瘤活性，安全性较好，临床受益率高。2015年，中国浙江省非小细胞肺癌血液EGFR突变检测专家共识发布，对肺癌血液检测的地位、检测手段、适用人群等做了归纳和总结。

公共卫生

2017年，世界卫生大会通过了题为“结合综合性方法审视癌症预防和控制”的WHA70.12号决议，敦促各国政府和世界卫生组织加快行动，实现《2013-2020年预防和控制非传染性疾病全球行动计划》和《2030年可持续发展议程》所述目标，减少癌症导致的过早死亡。肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因、是重大的公共卫生问题。世卫组织的应对措施侧重于烟草控制、癌症预防、早期发现以及改善获得优质治疗和护理的机会，支持各国实施循证烟草控制政策，包括提高烟草税，全面禁止烟草广告、促销和赞助，以及对烟草制品实施强有力的图形健康警示。世界卫生组织还通过倡导健康的生活方式来促进癌症预防战略，包括定期的身体活动、健康的饮食和尽量减少接触环境风险因素。此外，世卫组织支持早期发现规划，并鼓励各国对高危人群实施筛查措施，以便在治疗方案更有效的早期发现肺癌。最后，通过向会员国提供技术指导，促进公平获得基本癌症药物，以及促进国际合作以分享最佳做法和改善癌症治疗结果。

世界肺癌联盟在2001年发起了一项全球性倡议，将每年的11月定为“国际肺癌关注月”，11月17日定为“国际肺癌日”，目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。2023年，国际肺癌关注月活动主题为“重视肺癌早筛，规范肺癌诊疗”。

参考资料

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治疗肺癌新药苏州造 “泽瑞尼”获批上市.今日头条.2024-11-21

ICD-10 Version:2019.WHO.2024-01-19

ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.WHO.2024-01-19

肺癌.WHO.2024-01-22

英国新技术可较早检测出肺癌.百家号.2024-02-25

上腔静脉综合征.中国医药信息查询平台.2024-01-21

黄疸.中国医药信息查询查询平台.2024-01-21

癌症.WHO.2023-04-19

义诊预告丨汇聚多学科力量，“国际肺癌关注月”“国际肺癌日”义诊活动让您了解肺癌可防可控.闪电新闻.2024-01-21

《我要当医生》预告丨关注肺癌关注健康.北京新闻.2024-01-21

国际肺癌日：关注肺部健康远离会“呼吸的痛”.湖南日报.2024-01-21

癌症找上年轻人？早发癌症或与加速衰老有关.抖音短视频.2024-04-11

Nature子刊发表中国医科大学胸外科与东北大学研究成果揭示肺癌年轻化现象关键因素.百家号.2025-03-03

吴一龙.广东省人民医院.2024-01-21

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