血红蛋白病
血红蛋白病（hemoglobinopathy），是一组遗传性溶血性贫血，分为珠蛋白肽链合成数量异常（珠蛋白生成障碍性贫血）和异常血红蛋白病两大类。其中，珠蛋白生成障碍性贫血又以α和β珠蛋白生成障碍性贫血最常见。截止2021年，全世界报道的异常血色素已达827种，常见的有镰状细胞贫血、不稳定性血红蛋白病、氧亲和力增高血红蛋白病和血红蛋白m病等。
血红蛋白（Hb）是一种结合蛋白，在人体中的主要功能是携带氧气，为人体的新陈代谢供氧。一旦血红蛋白基因发生变异，就有可能影响血红蛋白的生成和携氧功能，导致血红蛋白病的发生。血红蛋白病临床可表现为溶血性贫血、高铁血红蛋白血症、缺氧或代偿性红细胞增多所致发等。
对于珠蛋白生成障碍性贫血，主要是对症治疗，如输红细胞、防止继发性血色病及脾切除；对诱发溶血的因素如感染等应积极防治；有人类免疫细胞抗原（HLA）相匹配的供者，可行异基因造血干细胞移植。镰状细胞贫血尚缺乏有效治疗办法，对症治疗可以减轻症状与痛苦，帮助病人度过危象时期尤为重要。
人类对血色素病的研究始于1910年，1949年L.Pauling等首先证明了镰状细胞贫血患者红细胞中含有一种异常血红蛋白。该病在世界范围内广泛分布，世界人口中约5%有珠蛋白变异，珠蛋白生成障碍性贫血多见于东南亚、地中海区域，中国西南、华南一带为高发地区。镰状细胞贫血是一种严重疾病，患者多于幼年死亡。不稳定性血红蛋白病平时溶血性贫血较轻者预后较好，氧亲和力增高血红蛋白病预后较好，一般不影响寿命。
分型
珠蛋白生成障碍性贫血
原名地中海贫血（thalassemia）、海洋性贫血，因某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白肽链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡，引起正常血色素（Hb）合成不足和过剩的珠蛋白肽链在红细胞内聚集形成不稳定产物。前者引起小细胞低色素性贫血，后者可导致无效红细胞生成（骨髓内破坏）及溶血性贫血。根据受抑制的肽链不同分为有α、β、δ、δβ和γβ珠蛋白生成障碍性贫血，最常见的为α和β珠蛋白生成障碍性贫血。
α珠蛋白生成障碍性贫血
亦称α-地中海贫血（α-thalassemia），是一组常染色体隐性遗传病。
β珠蛋白生成障碍性贫血
亦称β-地中海贫血（β-thalassemia），是指β链合成部分受抑（β⁺基因）或完全抑制（β⁰基因）而引起的一组血红蛋白病。
异常血红蛋白病
异常血色素病，是由于血红蛋白发生了结构上的异常而导致的贫血症。截止2021年，全世界报道的异常Hb已达827种，中国发现80种以上。
异常血红蛋白病是一组遗传性珠蛋白链结构异常的血红蛋白病。90%以上表现为单个氨基酸替代，其余少见的异常包括双氨基酸的替代、缺失、插入、链延伸、链融合。结构异常可发生于任何一种珠蛋白链，但以β珠蛋白链受累为常见。肽链结构改变可导致血红蛋白功能和物理化学性质的变化或异常，表现为溶解度降低形成聚集体（如血红蛋白S）、氧亲和力变化、形成不稳定血红蛋白或高铁血红蛋白等，以溶血性贫血、发绀、血管阻塞为主要临床表现，绝大多数为常染色体显性遗传病。
镰状细胞贫血
镰状细胞贫血（Hb S）是一类遗传性疾病，由于异常血色素S所致的血液病，因红细胞呈镰刀状而得名。
不稳定性血红蛋白病
不稳定性血红蛋白病是由于α或β珠蛋白链氨基酸组成改变致使血红蛋白分子结构不稳定，发生变性和沉淀，形成红细胞内变性珠蛋白小体（Heinz小体），称不稳定性血红蛋白。不稳定性血红蛋白可引起溶血性贫血。截止2021年，已发现100余种不稳定性血红蛋白，80%以上系β链异常，余为α链异常。
氧亲和力增高血红蛋白病
氧亲和力增高血红蛋白，由于血红蛋白氨基酸组成改变，使血红蛋白对氧的亲和力增高，向组织释放氧减少，组织缺氧引起代偿性红细胞增多症。该病系遗传病，故又称“家族性红细胞增多症”，但并非所有家族性红细胞增多症都由异常血色素引起。
血红蛋白M病
血红蛋白M病是由于珠蛋白链氨基酸组成改变导致的高铁血红蛋白，血红蛋白M病的产生不是因为红细胞酶的还原系统发生障碍，而是珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子结合的氨基酸发生突变，使血红素固定在高铁状态，血红蛋白M病患者的血呈栗色，患者无先天性心脏病，但自幼发绀，该种发绀与自身劳累无关。
病因及发病机制
血红蛋白是一种结合蛋白，在人体中的主要功能是携带氧气，为人体的新陈代谢供氧。一旦血色素基因发生变异，就有可能影响血红蛋白的生成和携氧功能，导致血红蛋白病的发生。
珠蛋白生成障碍性贫血
血红蛋白是一种由血红素和珠蛋白组成的结合蛋白。珠蛋白有两种肽链，一种是α链，α链基因位于16号染色体；另一种是非α链（β、γ及δ链），位于11号染色体。正常人出生后有3种Hb。①Hb A：由一对α链和一对β链组成（α2β2），为成年人主要的Hb，占95%以上；②Hb A2：由一对α链和一对δ链组成（α2δ2），占Hb的2%~3%；③胎儿Hb（Hb F）：由一对α链和一对γ链组成（α2γ2），出生6个月后含量仅1%左右。
α珠蛋白生成障碍性贫血
正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因（αα/αα），若自父母继承1个或1个以上有缺陷的α珠蛋白基因，可致α珠蛋白链合成受到部分或完全抑制，引起α珠蛋白生成障碍性贫血。α珠蛋白链的两个α基因的信使RNA（mRNA）完全缺失可导致α珠蛋白链合成完全受抑制，称为α0基因或α1基因；若只有一个α基因的mRNA部分缺失则引起α珠蛋白链部分受抑制，称为α+基因或α2基因。当正常人与α珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者结合，或是夫妇双方都是α珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者，就会产生四种表现型：
（1）α+基因与正常α基因携带者结合，产生静止型基因携带者（α2杂合子）；
（2）α0基因与正常α基因携带者结合，产生α珠蛋白生成障碍性贫血特征（α1杂合子）；
（3）α0基因与α+基因携带者结合，产生Hb H病（α1与α2双重杂合子）；
（4）α0基因的纯合子，完全不能合成α链，即Hb Bart胎儿水肿综合征。
β珠蛋白生成障碍性贫血
正常人自父母双方各继承1个正常β珠蛋白基因，若自父母继承了异常β珠蛋白基因，引起β珠蛋白生成障碍性贫血。由于β珠蛋白基因突变部位和类型不同，β珠蛋白完全不能合成者称为β0珠蛋白生成障碍性贫血；β珠蛋白尚能合成但合成量不足者称为β+珠蛋白生成障碍性贫血。由于β珠蛋白基因发生突变，导致β珠蛋白基因的转录、前体mRNA的加工、m核糖核酸的翻译及β珠蛋白链的完整性发生障碍，导致β珠蛋白链的合成不足或完全不能合成，引起α珠蛋白链与非α珠蛋白链的合成比例不平衡，影响正常的血色素（Hb A）的合成。此外，由于α珠蛋白链的相对过剩，剩余的α珠蛋白链在红细胞内形成包涵体，导致红细胞膜的氧化损伤，造成红细胞破坏及骨髓的无效造血，临床上引起贫血、黄疸、脾大、骨髓腔扩大引起的地贫外貌等症状及体征，这是β珠蛋白生成障碍性贫血主要病理基础。
异常血红蛋白病
镰状细胞贫血
镰状细胞贫血患者因β链第6位上的谷氨酸被缬氨酸替代形成Hb S，Hb S在脱氧状态下相互聚集，形成多聚体，故当有足够的多聚体形成时，红细胞即由正常的双凹形盘状变为镰刀形（或称新月形），该过程称为“镰变”。红细胞镰变的初期是可逆的，给予氧可逆转镰变过程。但当镰变已严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆。镰变红细胞僵硬，变形性差，在微循环中易遭破坏而发生溶血性贫血。未被破坏者因含有包涵体容易在脾内破坏，导致血管外溶血。镰变红细胞也使血流黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见血流滞缓、血管堵塞又加重缺氧、酸中毒，从而诱导更多红细胞发生镰变。如此恶性循环加重溶血、血管堵塞，引起组织器官损伤以致坏死，导致多发性肺、肾、肝、脑栓塞等严重合并症。
不稳定性血红蛋白病
α珠蛋白基因或β珠蛋白基因突变导致相应珠蛋白链氨基酸成分改变。部分患者的突变基因继承自父母，表现为常染色体显性遗传；发现的病例均为杂合子，尚未发现纯合子患者。珠蛋白链的氨基酸组成和排列顺序对维持血色素的结构和功能起着决定性作用。珠蛋白链氨基酸的替代、插入或缺失可改变血红蛋白的结构和功能，可导致不稳定性血红蛋白的产生，可使血红蛋白变为不稳定而发生沉淀，在红细胞内形成变性珠蛋白小体，附着于红细胞膜上，使膜的变形性降低，变为僵硬，最终在微循环中、尤其在脾内破坏。
氧亲和力增高血红蛋白病
该病系常染色体显性遗传病。珠蛋白基因突变引起珠蛋白链氨基酸组成改变，使血红蛋白的氧亲和力增高，向组织释放氧减少，组织缺氧刺激红细胞生成素增加，造成红细胞增多。少数患者无家族史，可能是患者本人自发的体细胞性基因突变引起。临床上所见患者均为杂合子状态。截至2021年，已发现40余种氧亲和力增高的异常血色素。
血红蛋白M病
该病因珠蛋白基因突变引起，系常染色体显性遗传病，故又名为“家族性发绀症”。临床上所见均为杂合子状态。
该病高铁血红蛋白的产生是由于发生珠蛋白α、β或γ链氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁（Fe3+）状态。截止2021年，发现7种高铁血红蛋白变异型，其中6种是血红素囊部位的组氨酸由酪氨酸替代。酪氨酸的酚基与血红素铁共价结合，使铁处于稳定的氧化高铁状态。Hb M Milwaukee（密尔沃基）是β链第67位的缬氨酸被谷氨酸替代。
流行病学
该病在世界范围内广泛分布，世界卫生组织估计，截止2021年，全球约有1.5亿人携带血红蛋白病基因，并将血红蛋白病列为严重危害人类健康的6种常见病之一。
世界人口中约5%有珠蛋白变异，其中1.7%有α珠蛋白生成障碍性贫血症状。男女患病率一样，新生儿发病率约4.4/10000。α珠蛋白生成障碍性贫血常发生在非洲和东南亚人群中。中国长江以南的广大地域为该病的高发区，尤以广西壮族自治区、广东省和海南省最为严重，这些地区人群中的重型珠蛋白生成障碍性贫血（包括Hb H病）的发生率为1.2‰~8.1‰，其中α⁰-珠蛋白生成障碍性贫血发生率为8.5%，新生儿携带率为0.23%。在北方地区少见。
全球大约有1.5%的人携带β珠蛋白生成障碍性贫血基因，常发于地中海、非洲和东南亚人群。在20世纪80年代，对中国20个省、市、自治区的60万人进行血色素病的调查显示，中国β珠蛋白生成障碍性贫血的患病率约为0.67%。
异常血红蛋白病在中国以云南省、贵州省、广西壮族自治区、新疆等地发病率较高。截至2021年，近10年统计数据显示，在中国28个省市、自治区近100万人口的普查资料，异常血红蛋白病的发病率为0.33%。镰状细胞贫血症主要见于非洲黑种人，杂合子状态者占非洲黑种人的20%，美国黑种人群的8%，此外也见于中东、希腊、土籍美洲原住民及与上述民族长期通婚的人群。杂合子之间通婚，其1/4子女为纯合子，导致镰状细胞贫血，
临床表现
珠蛋白生成障碍性贫血
α珠蛋白生成障碍性贫血
1.静止型
无任何临床症状和体征，其父母一方有α珠蛋白生成障碍性贫血。
2.标准型
即轻型α珠蛋白生成障碍性贫血，临床症状轻，有轻度贫血；其父母一方有α珠蛋白生成障碍性贫血。
3.Hb H病
亦称中间型α珠蛋白生成障碍性贫血，该型患者的临床表现多样，约半数在20岁以后发病。多数患者病情较轻，主要表现为轻、中度的贫血和肝脾大；重者则伴黄疸。少数可伴骨骼轻微改变，不影响生长发育，因此无珠蛋白生成障碍性贫血貌。某些严重者的表现与纯合子型β珠蛋白生成障碍性贫血类似。往往父母双方都有α珠蛋白生成障碍性贫血。
4.Hb Bart胎儿水肿综合征
妊娠30~40周时即可发生宫内死亡，或在早产或出生后数小时内死亡。胎儿皮肤苍白、全身水肿和各浆膜腔积液，伴或不伴黄疸、皮肤出血、肝脾大，胎盘大而脆，脐带水肿明显。其父母均为--/αα型珠蛋白生成障碍性贫血。
β珠蛋白生成障碍性贫血
β珠蛋白生成障碍性贫血的遗传状态不同，临床表现轻重不一，可分为下列三类。
1.轻型β珠蛋白生成障碍性贫血（β-thalassemia minor）
无症状或仅轻度贫血，血色素在90~110g/L，偶有轻度脾大。血片中可见少量靶形红细胞，红细胞较小。红细胞渗透脆性减低，该病特征性表现为Hb A2升高。由于临床无明显症状，多在普查时发现，父母中至少有一人患病。该病需与缺铁性贫血鉴别，后者Hb A2正常，骨髓可染铁、血清铁及铁蛋白均减低，铁剂治疗有效。
2.中间型β珠蛋白生成障碍性贫血（β-thalassemia intermedia）
一般不需经常输血，血红蛋白可维持在60~70g/L以上。患者贫血、黄疸程度不一，脾轻至中度肿大，少数病例有轻度骨骼改变，生长阻滞，性发育迟，但性功能仍能成熟。患者常可生存至成年甚至老年。该组包含多种不同遗传基础的血红蛋白病。
3.重型β珠蛋白生成障碍性贫血（β-thalassemia major）
亦称Cooley贫血，一般为β⁺、β⁰基因纯合或复合杂合状态。患儿出生时正常，生后半年起逐渐苍白，重度贫血，黄疸，肝脾大。生长发育迟缓、矮小症、肌张力松弛，常有发热及胃肠道症状。因长期骨髓增生，骨质疏松症，骨骼生长畸形，并可引起病理骨折。颅骨增厚，额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽，呈特殊面容。髓外造血灶可压迫脊髓，产生相应神经症状。贫血呈低色素小细胞性，靶形红细胞多见，网织红细胞升高。血色素电泳分析示Hb F达30%以上，甚至可达100%，Hb A多低于40%，红细胞渗透脆性明显减低。诊断根据典型病史、临床表现尤以特殊面容、骨骼X线表现、重度低色素小细胞性溶血性贫血及Hb F增多等。患者父母应为轻型β珠蛋白生成障碍性贫血患者。如无适当输血治疗，患者往往于婴幼儿期死亡。.
异常血红蛋白病
镰状细胞贫血
患者出生后半年内血红蛋白主要是Hb F，故表现无异常。半年后，Hb F逐渐由Hb S代替，症状和体征逐渐出现。一方面表现为慢性溶血性贫血，伴有巩膜轻度黄染，肝轻、中度增大、婴幼儿可见脾大。另一方面由于毛细血管微血栓而引起疼痛危象。婴幼儿指（趾），手（足）背肿痛多见，儿童和成年人四肢肌痛，大关节疼痛和腰背痛多见，另外尚有剧烈腹痛，头痛，甚至昏迷和肢体瘫痪等。由于早年发病，患者多有生长和发育不良，一般状况较差，易发生感染。心、肺功能常受损，可发生充血性心力衰竭。肾受累可表现为等渗尿、血尿、多尿，部分患者发展为肾病综合征、肾衰竭。骨髓造血组织过度代偿性增加使骨皮质变薄、骨质疏松症，导致脊柱变形，股骨头无菌性坏死，而另一方面，骨骼梗死又可导致骨小梁增加和骨质硬化。眼部症状由视网膜梗死、眼底出血、视网膜脱离等病变引起。神经系统表现有脑老年静脉血栓症、蛛网膜下腔出血。男性患者可有性功能不全。下肢皮肤慢性溃疡是常见的体征。
该病在病情稳定时，患者可耐受贫血及其他临床症状；但当病情突然加重时，称“镰状细胞危象”，则有严重临床表现，甚至导致死亡。感染、代谢性酸中毒、低氧条件可能诱发危象，但有时难以发现明显诱因。根据临床表现特征的不同，可将镰状细胞危象分为5型：梗死型（疼痛型）、再生障碍型、巨幼细胞型、脾滞留型和溶血性贫血型。
不稳定性血红蛋白病
不稳定性血色素有百余种，不同的不稳定性血红蛋白所引起的临床表现有很大差异。多数不稳定血红蛋白患者由于骨髓红系代偿性增生而不出现贫血，或仅有轻度的溶血性贫血，但当发生感染或服用氧化剂类药物时，不稳定性血红蛋白沉淀加剧，溶血性贫血加重，患者往往因此就医而明确诊断。γ链异常患者在出生时可有溶血性贫血，而后γ链逐渐被正常β链取代，6个月后溶血性贫血逐渐消失。β链异常患者在出生时正常，而后γ链逐渐被异常β链取代，0.5-1岁后出现慢性溶血性贫血。少数不稳定性血红蛋白（如Hb Duaree）的氧亲和力高于正常，向组织释放氧减少，故引起血红蛋白浓度升高达正常血红蛋白浓度上限或稍高于正常。除贫血外，患者还可有黄疸、脾大。若不稳定性血色素被氧化形成高铁血红蛋白，则出现发绀。
氧亲和力增高血红蛋白病
可能纯合子不能生存，临床所见的都是杂合子，主要表现为红细胞增多，眼结合膜、口唇、颜面及四肢末端充血，可有头胀、头晕、头痛、失眠、易激动、四肢麻木等症状，但多数患者的症状不明显。脾一般不增大。妊娠时可能发生流产或死胎。
血红蛋白M病
主要表现为发绀，其他临床表现不明显。累及α链者自出生时即有发绀，累及β链者在出生后3~6个月才出现发绀，而累及γ链者仅生后1周呈现短暂发绀。患者除发绀外，一般无其他临床症状，生活如常人。某些β链变异型可有轻度溶血性贫血。服用氧化剂类药物（如磺胺类）可使症状加重。
检查诊断
该病分布因地域、种族而异，应详细询问患者国籍、籍贯、民族，临床有无黄疸、贫血、肝脾大、生长发育迟缓或发绀、红细胞增多，家系中有无同样病史患者。实验室检查包括网织红细胞计数、血细胞比容、外周血细胞形态及红细胞脆性试验，了解有无低色素、缺铁性贫血。对提示有血色素病可能的患者及其家系进行基因诊断和产前诊断进一步确诊。
辅助检查
珠蛋白生成障碍性贫血
1.血液学筛查
血常规检查是α珠蛋白生成障碍性贫血筛查的首选方法，α珠蛋白生成障碍性贫血的红细胞重要特征之一是小红细胞和低色素。中国成人α珠蛋白生成障碍性贫血的参考标准为：红细胞平均体积（MCV）\u003c80fl；红细胞平均血红蛋白（MCH）\u003c26pg。对各种血红蛋白进行定性、定量检测分析：①血色素电泳；②毛细管电泳；③高效液相色谱。中国将血红蛋白A2（Hb A2）\u003c2.5%作为α珠蛋白生成障碍性贫血的阳性指标。
2.基因诊断
（1）α珠蛋白生成障碍性贫血缺失型
α珠蛋白生成障碍性贫血基因是16号染色体末端16p13.3人珠蛋白基因Hb A1和Hb A2。已知基因突变主要是结构基因的缺失或点突变。全球发现约65种不同的缺失，在中国人群中已鉴定出5种α0珠蛋白生成障碍性贫血基因（2个α基因都缺失）；--SEA、--THAI、--FIL、--HW和--11.1和3种α+-珠蛋白生成障碍性贫血基因（1个α基因缺失）：-α3.7、-α4.2和-α2.7。--SEA是中国南方最常见的基因类型，其余依次为：-α3.7、-α4.2和αCSα和αQSα，这5种基因约占中国人群突变的90%。
（2）α珠蛋白生成障碍性贫血非缺失型
非缺失型的α珠蛋白生成障碍性贫血由点突变、核苷酸插入等导致。截至2021年，已发现约72种不同的突变，最常见的为αIVSI（-5nt）、多腺苷酸点突变α2、α2AATGAA和α2AATA--。
基因诊断技术：α珠蛋白生成障碍性贫血基因有两个富含GC、高同源性的α1和α2基因，可以使用Hi-Fi、热稳定性好的特异引物和特异反应条件进行扩增。检测α珠蛋白生成障碍性贫血突变类型的技术主要有脱氧核糖核酸（DNA）印迹法、寡核酸（ASO）探针检测法和突变特异性扩增系统法（ARMS）等8种。
1.血液学筛查
方法与α珠蛋白生成障碍性贫血相同。
2.基因诊断技术
（1）针对“已知突变”的基因诊断：对于基因缺失型β珠蛋白生成障碍性贫血，可采用跨越断裂点-聚合酶链反应（Gap-PCR）和多重连接探针扩增技术进行分析；对于点突变型β珠蛋白生成障碍性贫血，则可采用反向斑点杂交（RDB）技术，也可采用变性高效液相色谱分析或实时荧光聚合酶链反应（PCR）来进一步验证RDB技术分析的结果。但脱氧核糖核酸印迹杂交技术和DNA测序技术仍是诊断β基因大片段缺失和点突变的“金标准”。
（2）针对“未知突变”的基因诊断：对用上述手段分析后仍然不能鉴定突变类型，则需要采用如变性高效液相色谱（DHPLC）、变性梯度凝胶电泳、单链构象多态性和多重连接探针扩增技术等将这些不确定的基因突变锁定在某个DNA片段内，然后再用DNA测序来分析具体突变。
（3）植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）：辅助生殖技术与遗传学诊断技术相结合而形成的一种孕前诊断技术，是在体外受精的基础上，应用分子生物学技术对活检得到的卵母细胞的极体或胚胎的1~2个卵裂球进行遗传学分析，以去除携带严重遗传性疾病的胚胎，选择正常胚胎植入宫内。中国和世界上均有珠蛋白生成障碍性贫血患者经PGD后获得健康婴儿的报道，以β珠蛋白生成障碍性贫血PGD的报道较多。
异常血红蛋白病
1.血象：血色素为50∼100g/L，危象时进一步降低。网织红细胞计数常在10%以上。红细胞大小不均，多染性、嗜碱性点彩细胞增多，可见有核红细胞、靶形红细胞、异形红细胞、Howell-Jolly小体。镰状红细胞并不多见，若发现则有助于诊断。红细胞渗透脆性显著降低。白细胞和血小板计数一般正常。
2.骨髓象：红系显著增生，但在再生障碍危象时增生低下，在巨幼细胞危象时有巨幼细胞变。
3.血清胆红素：轻至中度增高，溶血性贫血危象时显著增高。该病的溶血虽以血管外溶血为主，但也存在着血管内溶血。血浆血红素蛋白降低，血浆游离血色素可能增高。
4.血红蛋白电泳：显示Hb S占80%以上，Hb F增多至2%~15%，Hb A2正常，而Hb A缺如。
1.血象：血红蛋白正常或降低；红细胞呈低色素性、大小不均，可见多染性、嗜碱性点彩红细胞；网织红细胞增多。
2.热变性试验、2-丙醇试验及乙酰苯肼试验：热变性试验易有假阳性，需作正常对照。
3.氧离解曲线检查：可发现不稳定性血红蛋白的氧亲和力是否异常。
1.血象：血红蛋白浓度可正常或不同程度升高，血细胞比容0.42~0.70。白细胞和血小板计数正常。
2.血红蛋白电泳：可显示出部分氧亲和力增高异常血红蛋白的泳动速度与Hb A不同，而出现一异常区带。另有部分异常血红蛋白需用pH6.2缓冲液或等电聚焦电泳方能与Hb A区分。还有一些异常血红蛋白不能用电泳方法鉴别，而需测定氧亲和力（P50值）方能肯定，该类异常血红蛋白的氧亲和力较正常高4~6倍。
1.血象：血红蛋白可有轻度至中度减低，网织红细胞升高，血清间接胆红素增高。
2.血红蛋白电泳：适当条件下血红蛋白电泳，如中性pH琼脂凝胶电泳可识别Hb M。
3.血红蛋白光谱分析：该病高铁血红蛋白有特殊的光谱吸收特征，可资鉴别。
4.热不稳定反应：可呈阳性。
诊断依据
珠蛋白生成障碍性贫血
根据临床表现、血象及Hb分析、红细胞包涵体检查，可以诊断Hb H病和Hb Bart胎儿水肿综合征。但诊断静止型携带者及α珠蛋白生成障碍性贫血特征困难，需通过脱氧核糖核酸限制性内切酶图谱、PCR技术、寡聚核苷酸探针、斑点杂交、DNA测序等基因诊断技术确诊，Hb H病及Hb Bart胎儿水肿综合征有条件也应进行上述基因诊断技术检查以明确基因型。
纯合子β珠蛋白生成障碍性贫血的临床和血液学表现很典型，诊断并不困难。对于进行性严重贫血的患儿，有脾大，外周血片显示红细胞大小不均、有靶形红细胞，红细胞渗透脆性降低，Hb F含量显著增高，大多可以确诊。家族史和籍贯对诊断有重要意义，必要时作颅骨X线检查及血色素分析，疑似病例需作基因诊断。轻型及无症状β珠蛋白生成障碍性贫血的诊断依据：①小细胞低色素性贫血；②外周血涂片可见靶形红细胞；③红细胞渗透脆性减低；④Hb F正常或轻度增多，Hb A2轻度增多；⑤家族调查对诊断很有价值。
异常血红蛋白病
诊断标准：①临床表现为黄疸、贫血、肝脾大、骨关节及胸腹疼痛等；②红细胞镰变试验阳性；③遗传史；④种族地区发病；⑤血红蛋白电泳显示主要成分为Hb S。
对原因不明的先天性非球形溶血性贫血患者均应考虑到该病的可能性。诊断的主要依据是证明不稳定性血红蛋白的存在。若发现血红蛋白的氧亲和力异常，对诊断也很有价值。部分患者有阳性家族史。热变性试验及2-丙醇试验是诊断该病简便、敏感并具有一定特异性的试验。
有红细胞增多症及家族史者，应考虑该病。血红蛋白电泳发现异常血红蛋白区带和（或）血红蛋白氧亲和力显著增高可肯定诊断。珠蛋白链氨基酸组成分析或珠蛋白基因分析可明确该病的分子病理。
凡自幼即出现发绀的患者，均应考虑该病的可能。注意与其他原因引起的高铁血红蛋白发绀症相鉴别，如遗传性高铁血红蛋白症、中毒性高铁血红蛋白症等。进行血红蛋白光谱分析检查可明确诊断。
鉴别诊断
1.血红蛋白H病
该病须与β珠蛋白生成障碍性贫血、红细胞G-6-PD缺陷症、黄疸型病毒型肝炎、遗传性球形红细胞增多症（HS）和缺铁性贫血鉴别。
2.Hb Bart's胎儿水肿综合征
与新生儿同族免疫性溶血性贫血所致胎儿水肿鉴别，临床特征肝肿大比脾肿大明显，特征性红细胞形态及Hb电泳主要Hb为Hb Bart's，以此即可鉴别。
3.β珠蛋白生成障碍性贫血需与缺铁性贫血、再生不良性贫血等相鉴别。
β珠蛋白生成障碍性贫血有家族史，有溶血性贫血表现。血片中可见多量靶形红细胞，并有珠蛋白肽链合成数量异常的证据，如胎儿血红蛋白或血色素A2增高，出现血红蛋白H包涵体等。铁蛋白、骨髓可染铁、血清铁和铁饱和度不低且常增高。而再生障碍性贫血无上述表现。
缺铁性贫血和β珠蛋白生成障碍性贫血在形态上较难区分。相对来说，缺铁性贫血的红细胞大小不一通常更明显，红细胞分布宽度（RDW）更大，但异形红细胞较少。 β珠蛋白生成障碍性贫血在外周血常见嗜碱性点彩红细胞，而缺铁性贫血没有。血小板计数有助于区别缺铁性贫血和珠蛋白生成障碍性贫血，缺铁性贫血往往血小板增多症，可通过血液分析仪区别小红细胞和大血小板。
治疗
珠蛋白生成障碍性贫血
α珠蛋白生成障碍性贫血
静止型和标准型患者无须治疗，注意膳食平衡，避免感染，必要时补充叶酸。重型患者总体尚无有效的治疗方法，偶有通过异基因造血干细胞移植获得成功的报道。
1.输血
大部分Hb H病患者在早期不需要输血，仅在某些特定情况下需要输血。因此，需要把握恰当的输血时机及策略。2013年国际地中海贫血联合会（Thalassaemia International 联邦制)指南推荐的输血指征为：
（1）可能出现Hb迅速下降的特定情况，如手术、感染或妊娠等，需偶尔输血；
（2）当出现下列情况时，需要频繁输血：脾脏迅速增大（每年增大超过3cm）伴 Hb下降；生长发育迟缓；与骨龄一致的继发性第二性征发育障碍；骨骼改变；频繁的溶血性贫血危象；动脉性肺动脉高压；存在栓塞的风险；腿部溃疡；心血管疾病；生活质量差等。对于稳态下 Hb＜70g/L的重型Hb H病患儿，可参照重型β珠蛋白生成障碍性贫血的方法进行输血，以促进其生长发育，避免不可逆的骨骼变形，待进入成人期后再调整输血方案。患者在孕期需维持Hb\u003e100g/L。
2.脾切除
符合指征的个体可采用腹腔镜进行脾切除，减少患者红细胞的破坏，延长其寿命，改善贫血，但需注意加强患者术前和术后护理。
β珠蛋白生成障碍性贫血
根据疾病类型和严重程度采用不同的治疗措施。
1.一般治疗
2.输血治疗
高量输血治疗β珠蛋白生成障碍性贫血是国际上推荐使用的一种方法，也是治疗β珠蛋白生成障碍性贫血的主要方法。通过反复输血可使Hb维持在90~105g/L以上，但该法易导致含铁血黄素沉着症，因此，如果长期高量输血治疗则必须同时给予铁合剂。
3.祛铁治疗
临床常用3种方法：去铁胺（desferriomamine，DFO）、去铁（deferiprone，DFP）和地拉罗司（deferasirox）。应用铁螯合剂清除铁的作用比放血慢，但对有贫血和严重低蛋白血症，不宜放血者，可采用这种疗法。常用去铁胺可皮下或静脉注射，因血浆半衰期仅20分钟，因此需要长时间持续输注才能发挥其作用。标准方案是40mg/（千克d）皮下或静脉输注8~12小时，1周应用5~6天。同时给予大量维生素c100~1000mg/d口服可增加排铁效果，但维生素C可增加铁的毒性作用，有心脏问题的老年人不宜应用。去铁胺应用后局部可有刺激作用，对眼、耳、肺及神经系统有毒性，并可使生长停滞及中性粒细胞和血小板减少。剂量及疗程可用铁蛋白（SF）测定值来决定，当SF小于300μg/L即可停药。也可与静脉放血同时应用。口服铁螯合剂有：去铁酮75mg/（kg⋅d），分3次口服。不良反应有关节痛、谷丙转氨酶升高和粒细胞减少症，因可引起粒细胞缺乏而被限制使用；地拉罗司分散片20-40mg/（kg⋅d），起始剂量20mg/（kg⋅d），每天服用1次，不良反应有胃肠道反应、皮疹、谷丙转氨酶和肌酐升高。
高量输血联合规律的祛铁治疗明显提高了β珠蛋白生成障碍性贫血患儿的生存质量，并且可使患儿长期存活。
4.γ珠蛋白基因诱导药物
①细胞毒药物羟基（HU）为γ珠蛋白基因诱导药物的代表，其细胞毒作用对红细胞系的成熟和分化产生了影响，间接在细胞水平上增加了Hb F的含量。长期应用HU治疗，部分重型β珠蛋白生成障碍性贫血患儿的血常规指标获得改善，Hb F水平及F细胞数量提升，患儿的输血频率减少，中间型患者动脉性肺动脉高压的发生也得到有效预防。
②脱氧核糖核酸甲基转移酶（DNMT）抑制剂代表药物有5-氮胞苷（5-Aza）和地西他滨。5-Aza治疗β珠蛋白生成障碍性贫血的机制最开始被认为是通过细胞毒的间接作用，后来发现，还可通过抑制DNMT而使γ珠蛋白基因的启动子可预测性免疫遗传学（CpG）岛低甲基化而促进其表达。地西他滨治疗β珠蛋白生成障碍性贫血的机制与5-Aza类似，低剂量的地西他滨即可显著提升中间型β珠蛋白生成障碍性贫血患者的Hb和Hb F的水平。
③组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂：主要作用机制是通过抑制HDAC来促进组蛋白H3、H4，特别是γ基因启动子区域内的组蛋白发生乙酰化，致使染色质的结构开放而促进γ珠蛋白的表达。这类药物的代表药物丁酸盐及其衍生物可以选择性地激活胎儿珠蛋白基因的转录，诱导Hb F，从而增强细胞的体外造血。
④雷帕霉素靶点（TOR）抑制剂能诱导正常人及β珠蛋白生成障碍性贫血患者红系前体细胞γ珠蛋白基因的表达。TOR抑制剂是免疫抑制剂，但并不依赖细胞毒作用，而是与FRAP/mTOR细胞信号转导通路的调节有关。
⑤细胞因子：诱导Hb F生成的细胞因子主要有干细胞因子（SCF）、红细胞生成素（EPO）和转化生长因子（TGF）等。
5.基因治疗
①基因导入：科研工作者在动物实验中应用慢病毒属载体将内源性位点调控区（LCR）激活元件与β基因一起导入造血干细胞内，可使β珠蛋白基因高效表达。但如果珠蛋白基因导入的量不合适或者表达调节失控，都会造成新的珠蛋白基因之间的不平衡。
②基因改造：用低分子量的核酸U1 snRNA（核内小核糖核酸）、U2 snRNA或者U7 snRNA对β654、β705等突变基因的非正常剪接位点进行反义封闭，这样剪接系统就可略过该结构从而增加选择正常剪接途径的概率，减少异常β珠蛋白mRNA的形成。这些RNA修复策略在细胞模型上得到了证实但是因为基因缺陷仍然存在，子代必须反复修补，因此该种治疗距临床应用仍有较大距离。
6.造血干细胞移植
是治愈重型β珠蛋白生成障碍性贫血患者的唯一手段。移植患者生活质量明显优于输血治疗患者。人类白细胞抗原（HLA）全相合同胞供者是移植的首选，其无病生存率可达80%~87%。多次输血容易导致严重的移植物抗宿主病（GVHD），患者脏器功能异常难以耐受预处理方案及易引起肝静脉闭塞病等严重并发症，从而影响了移植疗效。非亲缘移植效果已经达到同胞移植的疗效水平，非亲缘外周干细胞较非亲缘骨髓移植的植入率更高、无病存活率更高，疗效更好。非亲缘移植发生急性GVHD 较同胞骨髓移植高。
异常血红蛋白病
镰状细胞贫血
尚缺乏有效治疗办法，对症治疗可以减轻症状与痛苦，帮助病人度过危象时期非常重要。
1.感染
预防和治疗感染可以减少引发危象的发生。
2.输血治疗
患者大都已经适应慢性贫血，若非必需，不宜经常输血。当发生再生障碍型危象时，应予输红细胞。发生巨幼细胞危象时，应予叶酸治疗。一旦发生梗死危象、溶血性贫血危象或其他严重临床情况（如严重感染、重度下肢溃疡、患者需行全身麻醉和手术）时，可进行换血疗法，输入洗涤红细胞并补充右旋糖酐-40（右旋糖酐-40）或5%葡萄糖水，目的是使含Hb S的红细胞减少至25%~50%以下，维持血液循环畅通。
3.支持及对症治疗
给氧、止痛药等可减轻患者痛苦。
4.药物治疗
应用羟基脲、红细胞生成素并配合补铁，可显著提高Hb F水平，减少栓塞危象和输血量。
5.骨髓移植
在少数病例取得成效，然而神经系统后遗症似有增加。
不稳定性血红蛋白病
无特殊治疗。应避免发生感染或服用氧化剂类药物（如磺胺类、伯氨喹、呋喃唑酮、亚甲蓝（美蓝）等），以免诱发溶血性贫血性贫血加重。脾切除对部分溶血性贫血明显且伴有脾大患者有一定疗效，但对氧亲和力增高的不稳定血红蛋白患者应避免切脾手术，因切脾可能导致病情加重。妊娠时贫血可能会加重。
氧亲和力增高血红蛋白病
患者大多不需要治疗，有轻微症状者对症处理。仅当红细胞显著增多（如血细胞比容\u003e0.60）而有可能发生血栓形成或其他并发症时，方考虑静脉放血治疗。
血红蛋白M病
尚缺乏有效地治疗手段。
预防
在该病高发地区及家系中，务必行婚检、遗传咨询及血红蛋白病筛查工作，劝阻均为该病基因携带者婚配；对高危家系应作产前诊断，早期发现重型胎儿，终止妊娠。
预后
镰状细胞贫血症是一种严重疾病，患者多于幼年死亡。如活到成年常死于肺部并发症、肾衰竭、败血症或脑卒中。预后不佳且缺乏有效疗法，故应注重预防，提倡优生，进行婚前和产前检查。
不稳定性血色素病：平时溶血性贫血较轻者预后较好。平时贫血及溶血性贫血严重者，可因并发感染引起急性溶血危象而死亡。氧亲和力增高的不稳定血红蛋白患者切脾后发生血红蛋白增多症和血栓形成，也可导致死亡。
氧亲和力增高血红蛋白病预后较好，一般不影响寿命，但没有氧亲和力的妇女妊娠期间，易发生流产或死胎。
历史
人类对血红蛋白病的研究始于1910年，当时美国医生瑞里克（Herrick）发表了名为《在一例严重贫血患者所见到的细长和镰状红细胞》的文章。1923年赫克（Huck）提出镰化现象是一种遗传性疾病。1949年L.Pauling等首先证明了镰状细胞贫血患者红细胞中含有一种异常血红蛋白（Hb S），并由此在世界上首次提出“分子病”这个概念。此后，Hb C、Hb D、Hb E、Hb G相继被发现。截止2014年，全世界已发现了700多种异常血红蛋白。
研究进展
2021年，王也飞等人通过探讨14例异常血红蛋白（Hb）病患者的血液学和分子生物学特征，为异常Hb病的筛查提供参考数据，发现中国上海地区异常Hb病的发生存在一定独特性，基因种类较多。除Hb E、Hb Youngstown和Hb M-Boston外，其他类型单纯杂合子血液学表型正常，往往是在合并其他疾病时出现了溶血、贫血等症状。
2023年，葛艳芬等人通过对罕见异常Hb Dagestan家系的临床特征分析，发现中国人中未见报道的异常血红蛋白突变型α60（E9）Lys→Glu（异常Hb Dagestan），丰富了中国人异常血红蛋白突变谱，同时加强了医务人员对该类型血红蛋白的认识，为指导血红蛋白病的诊断和临床遗传咨询提供参考。
参考资料
ICD-10 Version:2019.who.2024-02-26
ICD-11.who.2024-02-26