镇静催眠药中毒
镇静催眠药中毒（sedative-hypnotic poisoning）是由于过量服用具有镇静、催眠作用的药物而导致的中毒。长期滥用这些药物还可能引起耐药性和依赖性，从而导致慢性中毒。当患者突然停药或减量时，可能会出现戒断综合征，这是一种由于身体对药物产生依赖性而产生的症状。
镇静催眠药急性中毒的原因主要因为使用镇静催眠药自杀、误服、复旦投毒案等，而慢性中毒主要为长期服用此类药物治疗失眠症所致。急性中毒可表现为嗜睡、头晕、眩晕、乏力、情绪不稳定、注意力不集中、记忆力减退，严重者出现昏迷、低血压、休克、心律失常等；慢性中毒常表现为一时性言语兴奋、欣快、易疲乏、咬字不清、步态不稳、记忆力和理解力明显下降、工作学习能力减退等。诊断镇静催眠药中毒时，可通过服用镇静催眠药史，血、尿、胃液中的药物浓度和血液生化指标，以及影像学表现综合判断。镇静催眠药急性中毒治疗时，需保持器官功能，进行毒物清除，如采取洗胃、使用活性炭等措施；治疗慢性中毒时需逐步减少并停用药物，同时进行心理治疗。轻度中毒无需治疗即可恢复，中度中毒经精心护理和适当治疗，在24~48小时内可恢复，而重度中毒病人可能需要3~5天才能恢复意识，其病死率低于5%。
2019年至2020年，美国每100000次急诊就诊病例中苯二氮类药物过量的数增加了23.7%，苯二氮䓬类药物常用的镇静催眠药所致的死亡人数增加了42.99%。截至2023年，镇静催眠药中毒已成为急诊科最常见的药物性中毒之一。
病因
急性中毒主要因为自杀、误服、复旦投毒案等，慢性中毒主要为长期服用此类药物治疗失眠症所致。
镇静催眠药分类
20世纪60年代前常用的镇静催眠药是巴比妥类，随后由苯二氮䓬类药物取代。当前镇静催眠药主要分为：
苯二氮䓬类
1.长效类（半衰期\u003e30小时）氯氮䓬（氯氮卓）、地西泮（diazepam）、西泮（fluraze-pam）。
2.中效类（半衰期6~30小时）阿普唑仑、奥沙西泮（oxazepam）、替马西泮。
3.短效类（半衰期\u003c6小时）三唑仑（triazolam）。
巴比妥类
1.长效类（作用时间6~8小时）巴比妥和苯巴比妥（鲁米那）。
2.中效类（作用时间3~6小时）戊巴比妥、异戊巴比妥、布他比妥。
非巴比妥非苯二氮革类
水合氯醛、格鲁米特（glutethimide，导眠能）、甲（methaqualone，安眠酮）、眠尔通（meproba-mate，眠尔通）。
吩噻嗪类
吩噻嗪类药物是一种抗精神病药，抗精神病药（antipsychotics）是指能治疗各类精神病及各种精神症状的药物，又称强安定剂或神经阻滞剂。按药物侧链结构不同可分为3类：①脂肪族：例如氯丙嗪（chlorpromazine）；②哌啶类：如硫利达嗪（盐酸硫利达嗪）；③哌嗪类：如奋乃静注射液、氟奋乃静和三氟拉。
流行病学
随着社会经济迅速发展，庞大的精神心理疾病发病群体使得得镇静催眠类药物的使用量大幅增加，不恰当或长期过量服用该类药物易导致药物依赖，同时使得急性镇静催眠药中毒事件频发。据报道，2019年至2020年，美国每100000次急诊就诊病例中苯二氮䓬类药物过量的数增加了23.7%，苯二氮䓬类药物所致的死亡人数增加了42.99%。2021年，来自综合性医院的研究发现该院1年收治BZDs（苯二氮䓬类药物）药物中毒患者有69例，占物质中毒患者的34.0%。截至2023年，镇静催眠药中毒已成为急诊科最常见的药物性中毒之一。
发病机制
药动学
镇静催眠药均具有脂溶性，其吸收、分布、蛋白结合、代谢、排出以及起效时间和作用时间都与药物的脂溶性有关。脂溶性强的药物易通过血脑屏障，作用于中枢神经系统，起效快，作用时间短，称为短效药。
中毒机制
苯二氮䓬类
中枢神经抑制作用与增强γ-氨基丁酸能神经的功能有关。在神经突触后膜表面有由苯二氮䓬类受体、γ-氨基丁酸受体和氯离子通道组成的大分子配位化合物。苯二氮䓬类与γ-氨基丁酸受体结合后，可加强γ-氨基丁酸与γ-氨基丁酸受体结合的亲和力，使与γ-氨基丁酸受体偶联的氯离子通道开放而增强γ-氨基丁酸对突触后的抑制功能。除抑制中枢神经系统外，亦可抑制心血管系统，老年人对本类药物敏感性增高。
巴比妥类
对γ-氨基丁酸能神经有与苯二氮䓬类相似的作用，但由于两者在中枢神经系统的分布有所不同，作用也有所不同。苯二氮䓬类主要选择性作用于边缘系统，影响情绪和记忆力。巴比妥类分布广泛，通过抑制丙酮酸氧化酶系统从而抑制中枢神经系统，但主要作用于网状结构上行激活系统而引起意识障碍。巴比妥类对中枢神经系统的抑制有剂量-效应关系，随着剂量的增加，由镇静、催眠到麻醉，大剂量巴比妥类药物可抑制延髓呼吸中枢，导致呼吸衰竭，亦可抑制血管运动中枢，导致周围血管扩张出现休克。
非巴比妥非苯二氮䓬类
该类镇静催眠药物对中枢神经系统的作用与巴比妥类相似。
吩噻嗪类
主要作用于网状结构，能减轻焦虑紧张、幻觉妄想和病理性思维等精神症状。这类作用是药物抑制中枢神经系统多巴胺受体，减少苯二酚氨的生成所致。该类药物又能抑制脑干血管运动和呕吐反射，阻断α盐酸肾上腺素能受体，抗组胺及抗胆碱能等作用。吩噻嗪类药物临床用途较广，其中氯丙嗪使用最广泛。本组药物口服后肠道吸收很不稳定，有抑制肠蠕动作用，在肠内常可滞留很长时间，吸收后分布于全身组织，以脑及肺组织中含量最多，主要经肝代谢，大部分以葡萄糖醛酸盐或硫氧化合物形式排泄。药物排泄时间较长，半衰期达10~20小时，作用持续数天。
耐受性、依赖性和戒断综合征
各种镇静催眠药均可产生耐受性和依赖性，因而都可引起戒断综合征，发生机制尚未完全阐明。长期服用苯二氮䓬类使苯二氮䓬类受体减少，是发生耐受的原因之一。长期服用苯二氮䓬类突然停药时，发生苯二氮䓬类受体密度上调而出现戒断综合征。巴比妥类、非巴比妥类以及乙醇发生耐受性、依赖性和戒断综合征的情况更为严重。
临床表现
急性中毒
巴比妥类药物中毒
一次服大剂量巴比妥类，引起中枢神经系统抑制，症状严重程度与剂量有关。
轻度中毒：嗜睡、情绪不稳定、注意力不集中、记忆力减退、脊髓小脑性共济失调、发音含糊不清、步态不稳和眼球震颤。
重度中毒：进行性中枢神经系统抑制，由嗜睡到深昏迷。呼吸抑制由呼吸浅而慢到呼吸停止。可出现低血压或休克、肌张力下降、腱反射消失、大疱样皮损等表现。长期昏迷病人可并发肺炎、肺水肿、脑水肿和肾衰竭。
苯二氮䓬类药物中毒
中枢神经系统抑制较轻，主要症状是嗜睡、头晕、眩晕、乏力、言语含糊不清、意识模糊和共济失调。很少出现严重的症状如长时间深度昏迷和呼吸抑制等。如果出现，应考虑同时服用了其他镇静催眠药或酒等因素。
非巴比妥非苯二氮䓬类中毒
其症状虽与巴比妥类中毒相似，但有其自身特点。
水合氯醛中毒：呼出气体有梨样气味，初期瞳孔缩小，后期扩大，可有心律失常、肺水肿、肝肾功能损伤和昏迷等。
格鲁米特中毒：意识障碍有周期性波动。循环系统抑制作用突出，出现低血压、休克等表现，有抗胆碱能神经症状，如瞳孔散大等。
甲喹酮中毒：可有明显的呼吸抑制，出现锥体束征（如肌阵挛、抽搐甚至癫痫发作等）。
眠尔通中毒：与巴比妥类药物中毒相似，常有血压下降。
吩噻嗪类中毒
最常见的为锥体外系反应，临床表现有以下3类：①帕金森症候群综合征；②静坐不能（akathisia）；③急性肌张力障碍反应，例如先天性肌性斜颈、吞咽困难和牙关紧闭等。对氯丙嗪类药物有过敏的病人，即使是治疗剂量也有引起红皮病、粒细胞缺乏症及胆汁淤积性肝炎而死亡者。一般认为当一次剂量达2~4g时，可有急性中毒反应。由于这类药物有明显抗胆碱能作用，病人常有心动过速、高温及肠蠕动减少；对α盐酸肾上腺素能受体的阻断作用导致血管扩张及血压降低。由于药物具有奎尼丁样膜稳定及心肌抑制作用，中毒病人有心律失常、心电图PR及Q-T间期延长，ST段和t波变化。一次过量也可有锥体外系症状，中毒后有昏迷和呼吸抑制；全身抽搐少见。
慢性中毒
长期滥用大量催眠药的病人可发生慢性中毒，除有轻度中毒症状外，常伴有精神症状，主要有以下3点：
意识障碍和轻躁狂状态
出现一时性躁动不安或意识模糊状态。言语兴奋、欣快、易疲乏，伴有震颤、咬字不清和步态不稳等。
智能障碍
记忆力、计算力和理解力均有明显下降，工作学习能力减退。
人格变化
病人丧失进取心，对家庭和社会失去责任感。
戒断综合征
长期服用大剂量镇静催眠药病人，突然停药或迅速减少药量时，可发生戒断综合征。主要表现为自主神经应激性增高和轻重度神经精神异常。
轻症
最后一次服药后1日内或数日内出现焦虑、易激动、失眠、头痛、厌食、无力和震颤。2~3日后达到高峰，可有恶心、呕吐和肌肉痉挛。
重症
突然停药后1~2日出现痫性发作（部分病人也可在停药后7~8天出现），有时出现幻觉、妄想、定向力丧失、高热和妄，数日至3周内恢复，病人用药量多为治疗量5倍以上，时间超过1个月。用药量大、时间长而骤然停药者症状严重。
滥用巴比妥类者停药后发病较多、较早，且症状较重，出现癫痫样发作及轻躁狂状态者较多。滥用苯二氮䓬类者停药后发病较晚，原因可能与中间代谢产物排出较慢有关，症状较轻，以焦虑和失眠为主。
检查诊断
检查
实验室检查
血、尿及胃液药物浓度测定：对诊断有参考意义。血清苯二氮䓬类浓度对判断中毒严重程度有限，因其活性代谢物半衰期及个人药物排出速度不同。
动脉血气分析：有助于鉴别引起昏迷或嗜睡的原因，如糖尿病酮症酸中毒引起意识障碍的患者。
其他检查
诊断
急性中毒
有服用大量镇静催眠药史，出现意识障碍和呼吸抑制及血压下降。胃液、血液、尿液中检出镇静催眠药或其代谢产物。
慢性中毒
长期滥用大量催眠药，出现轻度脊髓小脑性共济失调和精神症状。
戒断综合征
长期滥用镇静催眠药突然停药或急速减量后出现震颤、焦虑、失眠、谵妄、精神病性症状和癫痫样发作。
鉴别诊断
镇静催眠药中毒应与以下疾病相鉴别：
急性中毒
与其他意识障碍病因：了解有无原发性高血压、癫痫、糖尿病、肝病、肾病等既往史，以及一氧化碳、乙醇、有机溶剂等毒物接触史。检查有无头部外伤、发热、脑膜刺激征、偏瘫、发等。结合必要的实验室检查可作出鉴别诊断。
慢性中毒
与双相情感障碍鉴别：慢性中毒轻躁狂状态病人易疲乏，出现震颤和步态不稳等，结合用药史可资鉴别。
戒断综合征
与神经精神病相鉴别：原发性癫痫者既往有癫痫发作史。精神分裂症、酒精中毒均可有震颤和谵妄，但前者有既往史，后者有酗酒史。
治疗
急性中毒的治疗
维持昏迷病人重要器官功能
保持气道通畅：深昏迷病人应予气管插管保护气道，并保证氧供和有效的通气。
维持血压：急性中毒出现低血压多由于血管扩张所致，应输液补充血容量，如无效，可考虑给予适量多巴胺（每分钟10~20μg/kg作为参考剂量）。
心脏监护：如出现心律失常，酌情给予抗心律失常药。
促进意识恢复：病因未明的急性意识障碍病人，可考虑给予葡萄糖、维生素B，和纳洛酮。
清除毒物
洗胃。
活性炭：对吸附各种镇静催眠药有效。巴比妥类中毒时可考虑使用多剂活性炭。
碱化尿液与利尿：用塞米和碱化尿液治疗，只对长效巴比妥类中毒有效，对吩噻嗪类中毒无效。
血液净化：血液透析、血液灌流可促进苯巴比妥和吩噻嗪类药物清除，危重病人可考虑应用，尤其是合并心力衰竭和肾衰竭、酸碱平衡和电解质异常、病情进行性恶化病人。苯巴比妥类药物蛋白结合率高，推荐选择血液灌流。血液净化治疗对苯二氮䓬类中毒作用有限。
特效解毒疗法
巴比妥类和吩噻嗪类药物中毒无特效解毒药。氟马西尼（flumazenil）是苯二氮䓬类拮抗剂，能通过竟争抑制苯二氮䓬类受体而阻断苯二氮革类药物的中枢神经系统作用。用法：0.2mg静脉注射30秒钟，如无反应，再给0.3mg，如仍然无反应，则每隔1分钟给予0.5mg，最大剂量3mg。此药禁用于已合用可致癫痫发作的药物，特别是三环类抗抑郁药的病人；不用于对苯二氮䓬类已有躯体性依赖和为控制癫痫而用苯二氮䓬类药物的病人，亦不用于颅内压升高者。
对症治疗
多数镇静催眠类药物中毒以对症支持治疗为主，特别是吩噻嗪类药物中毒。吩噻嗪类药物中毒出现低血压时，应积极补充血容量，以维持血压。必要时可考虑去甲肾上腺素或盐酸去氧肾上腺素（新福林）等α受体激动剂。具有β受体激动作用的升压药物如盐酸肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺，即使小剂量也应避免使用，否则可加重低血压（因周围β受体激动有血管扩张作用）。
专科会诊
应请精神科专科医师会诊。
慢性中毒的治疗原则
1.逐步缓慢减少药量，最终停用镇静催眠药。
2.请精神科专科医师会诊，进行心理治疗。
戒断综合征
治疗原则是用足量镇静催眠药控制戒断症状，稳定后逐渐减少药量以至停药。具体方法是将原用短效药换成长效药如地西泮或苯巴比妥。可用同类药，也可调换成另一类药物。地西泮10~20mg或苯巴比妥1.7mg/kg，每小时一次，肌注，直至戒断症状消失。然后以其总量为一日量，分为3~4次口服，待情况稳定2天后，逐渐减少剂量。在减药时，每次给药前观察病人病情，如未出现眼球震颤、脊髓小脑性共济失调、言语含糊不清，即可减少5%~10%。一般在10~15天内可减完，停药。如有谵妄，可静脉注射地西泮使病人安静。
预后
轻度中毒无需治疗即可恢复。中度中毒经精心护理和适当治疗，在24~48小时内可恢复。重度中毒病人可能需要3~5天才能恢复意识。其病死率低于5%。
预防
镇静催眠类药物的处方、使用和保管应严加控制，特别是对情绪不稳定和精神不正常者应慎重用药。要防止药物的依赖性。长期服用大量催眠药者，包括长期服用苯巴比妥的癫痫病人，不能突然停药，应逐渐减量后停药。
历史
巴比妥类药物中毒的历史始于1903年，埃米尔·菲舍尔和约瑟夫·冯·梅林发现了其镇静和催眠特性。20世纪20年代至50年代中期，巴比妥类药物因广泛使用成为主要的镇静药和安眠药，也因此频繁引发中毒事件。从1905年至1960年，英格兰和威尔士的巴比妥酸盐中毒死亡数据显示，早期医疗事故死亡较多，但自20世纪30年代起，使用巴比妥盐自杀成为主要死因。特别是第二次世界大战后，斯堪的纳维亚半岛上的巴比妥酸盐中毒病例急剧增加。
自20世纪30年代初，斯堪的纳维亚人开始详细记录巴比妥类药物中毒的处理方法。在特效疗法问世之前，医院主要采取支持性医疗和护理昏迷患者的措施。然而，这些措施对于严重中毒情况常显不足或无法有效控制病情，因此人们尝试了各种治疗方法，包括使用兴奋剂刺激呼吸中枢，但这些方法伴随一定风险。
20世纪40年代，丹麦科学家开始探索治疗方法。其中，柯克加德（Kirkegaard）的实验发现单独使用胸甲通气治疗巴比妥类药物中毒效果有限，且死亡率高。后续研究表明，死亡率与继发性循环休克而非呼吸衰竭更相关，因此科学家们转而研究治疗循环休克和组织缺氧的方法，如使用浓缩干血清静脉注射治疗休克。在丹麦的Bispebjerg医院采用这种治疗方法后，巴比妥类药物中毒的死亡率有所下降。尽管如此，由于药物广泛使用，中毒病例依然较多。
公共卫生
由于BZDs具有滥用和成瘾的潜在风险，国际上对此类药品均实行了管控，只是不同国家对某些药物的管制等级有一定差别。在国际上，除氟硝西泮被列入1971年精神药物公约里的III类管制药品外，其他均被国际麻醉药管制委员会（INCB）2003年列为IV类管制制药品（指医疗使用较广泛，依赖性相对较低的药物）。
在美国，BZDs在联邦物质管制法（Controlled Substances Act）中属于IV类管制药物，其中某些州对氟石硝西泮、替马西泮实行了较严格的管制。在加拿大，所有的BZDs在药品和物质管制法（Controlled Drugs and Substances Act）中属于Ⅳ类管制药品。在英国，2009年将BZDs归为4类管制药物，但氟硝西泮、替马西泮和咪达唑仑属于3类管制药品。中国于2005年11月1日起开始施行《麻醉药品和精神药品管理条例》。2013年中国粮油控股有限公司药品监督管理总局（国家食品药品监督管理总局）将三唑仑列为第一类精神药品目录，其他BZDs列入第二类精神药品目录，并对此类药物的实验研究、生产、经营、使用、储存、运输、审批和监管及法律责任均提出了具体的规定。
研究进展
慢性失眠障碍和焦虑障碍首选非药物治疗，但使用BZDs药物和Z-Drugs药物治疗失眠障碍和焦虑障碍比非药物治疗方便。然而，长期使用此类药物有许多不良反应，BZDs药物存在不可忽视的依赖风险以及对精神活动的负面影响。研究发现过度镇静或宿醉反应可导致交通事故发生率上升，约50%的患者因用药超过1个月而产生药物依赖，且药物的后遗效应会影响白天的职业能力和人际交往，老年年患者跌倒和骨折的风险有所增加。研究显示长期使用此类药物对患者的认知功能存在潜在的负面影响，且患者的认知损害在停药后并不能完全恢复到原来的水平。
参考资料
Poisoning by antiepileptic, sedative-hypnotic and antiparkinsonism drugs.ICD-10 版本：2019.2024-03-06
Intentional self-harm by exposure to or harmful effects of sedative hypnotic drugs or other CNS depressants.ICD-11 for Mortality and Morbidity StatisticsICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics .2024-03-06