头孢他啶
头孢他（Ceftazidime）又名头孢羧甲噻，是一种氨基噻唑基头孢菌素，属于半合成的第三代头孢菌素类。其结构类似头孢噻肟、头孢唑肟和头孢曲松钠。适用于敏感肺炎克雷伯菌，尤其绿脓杆菌等所致感染。
头孢他啶常见的不良反应包括嗜酸性粒细胞增多症和血小板增多症、过敏反应（包括支气管痉挛或低血压）、腹泻、斑丘疹或荨麻疹等。长期应用头孢他啶可能导致不敏感或耐药菌的过度繁殖，导致二重感染。一旦治疗过程中发生二重感染，需采取相应措施。
头孢他啶剂型主要为注射用头孢他啶，该注射液为医保乙类。该药物于1996年专利保护期满成为通用名药物。
医学用途
适应证
①由铜绿假单胞菌感染及其他假单胞菌、流感嗜血杆菌（包括氨苄西林耐药菌株）、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、大肠杆菌、沙雷氏菌属、柠檬酸菌属等所致下呼吸道感染（包括肺炎）；
②由铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、大肠埃希菌、变形杆菌属（包括奇异变形杆菌和吲哚阳性变形杆菌）、肠杆菌属和沙雷菌属所致皮肤及皮肤和软组织感染；
③由铜绿假单胞菌、肠杆菌属、变形杆菌属（包括奇异变形杆菌和吲阳性变形杆菌）、克雷伯菌属和大肠埃希菌所致尿路感染；
④由铜绿假单胞菌感染及其他假单胞菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌（包括氨苄西林耐药菌株）、大肠埃希菌和沙雷菌属所致血流感染；
⑤由铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、克雷伯氏菌属和肠杆菌属所致骨、关节感染；
⑥由大肠杆菌等肠杆菌科细菌所致子宫内膜炎、骨盆腔发炎性疾病和其他妇科学感染；
⑦由大肠埃希菌、克雷伯菌属以及其他肠杆菌科细菌所致腹腔感染；
⑧脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染，包括脑膜炎。
用法用量
（1）常用量①成人，每日1.5~6g；儿童，每日剂量按50~150mg/kg计；分3次肌内注射或静脉给药。②新生儿，出生体重\u003e2kg、日龄≤7日者每12小时50mg/kg；日龄\u003e7日者，每8小时50mg/kg，静脉滴注。
（2）单纯性尿路感染：每12小时0.25~0.5g肌内注射或静脉滴注。
（3）复杂性尿路感染：每8~12小时0.5g，肌内注射或静脉滴注。
（4）骨和关节感染：每12小时2g肌内注射或静脉滴注。
（5）单纯性肺炎和皮肤、皮肤和软组织感染：每8小时0.5~1g肌内注射或静脉滴注。
（6）重危感染患者：每8小时2g，静脉滴注。
（7）肾功能中度或严重损害者：给予首次负荷量1g，以后根据肾功能调整药物剂量:肌酐清除率为31~ 50ml/min时，每12小时1g；肌酐清除率为16~30ml/min时，每24小时1g；肌酐清除率为6~15ml/min时，每24小时0.5g；肌酐清除率为\u003c5ml/min时，每48小时0.5g。血液透析患者一日剂量1g，每次透析后补给1g。肌内注射或静脉滴注。
（8）小儿科用法与用量：肌内注射或静脉给药，一日50~150mg/kg，分2~3次。
制剂与规格
头孢他啶常用制剂为注射用头孢他啶。具体如下：
药理机制
1.其抗菌谱类似头孢噻肟，所不同的是头孢他啶没有活性代谢物。
2.头孢他啶对大多数－内酰胺酶的水解作用高度稳定，因而对耐氨苄西林和耐其他头孢菌素的菌株仍有抗菌活性，但可被质粒介导的超广谱β—内胺酶和AmpCβ—内酰胺酶水解。头孢他啶是抗绿脓杆菌活性最强的第三代头孢菌素。但近年来铜绿假单胞菌、肠杆菌属及克雷伯氏菌属等肠杆菌科细菌对头孢他啶的耐药性明显增加。
3.对许多革兰阴性菌如包括类鼻疽假单胞菌在内的多种假单胞菌，包括柠檬酸杆菌属、多种肠杆菌、大肠杆菌、多种克雷伯杆菌、吲哚阳性和吲哚阴性的变形杆菌属、普罗威登斯菌、沙门菌、沙雷氏菌属、多种志贺氏菌属和结肠炎杆菌在内的肠杆菌科均具有活性。该药对卡他莫拉菌、奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟菌具有良好抗菌作用，MIC90分别为≤2mg／L、0.12mg／L和0.03mg/L。
4.对某些链球菌、葡萄球菌在内的革兰阳性菌虽有抗菌活性，但其作用远低于第一代头孢菌素类。头孢他啶对甲氧西林敏感葡萄球菌具有中度活性（MIC908～16mg／L）。绝大部分链球菌属、肺炎链球菌对头孢他啶敏感，但日渐增多的苄青霉素不敏感肺炎链球菌亦对头孢他啶耐药。甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌及单核细胞增多性单核细胞增生李斯特氏菌对该药耐药。
5.MIC≤8μg/ml提示细菌对头孢他啶敏感，当MIC≥32μg/ml出现耐药，抗绿脓杆菌的MIC约为4μg/ml。
6.和头孢噻肟一样，在治疗期间，由染色体介导的3-内酰胺酶脱抑制作用，使菌株可能对头孢他啶产生耐药性，值得注意的是多种假单胞菌感染包括肠杆菌属和多种克雷伯杆菌在内的肠杆菌科。
7.该药对洋葱伯克霍尔德菌的MIC90为从1.56mg／L至超过128mg／L。头孢他啶对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌（包括产β—内酰胺酶菌株）等呼吸道病原菌具有抗菌活性，MIC90≤2mg／L。该药对百日咳鲍特菌、奈瑟氏球菌和脑膜炎奈瑟菌的抗菌活性甚强。
8.头孢他啶对脆弱类杆菌的活性差。革兰阳性厌氧球菌、梭形杆菌属和韦容球菌属均对该药敏感。
药代动力学
肌内注射头孢他啶0.5g和1g，tmax为1~1.2小时，Cmax分别为22.6mg/L和38.3mg/L。静脉注射和静脉滴注头孢他啶1.0g后的Cmax分别为120.5mg/L和105.7mg/L。t1/2为1.65~2.05小时。新生儿及肾功能减退者t1/2延长。健康老年人t1/2可延长至2.42小时。静脉注射2g头孢他啶后的Cmax约为200mg/L，注射后1小时在骨组织、人工关节周围间隙和腹腔中的药物浓度分别为28.6mg/L、25.6mg/L和27.6mg/L；注射后90分钟胆汁中浓度为36.4mg/L。静脉注射1g，由斑蝥素诱发形成的皮肤水痘液中药物浓度为44.7mg/L，于给药后1小时到达，同时期血药浓度为49.9mg/L。
脑膜有炎症时，脑脊液中可达有效药物浓度。头孢他啶能通过胎盘，亦能分布至眼房水、乳汁。血浆蛋白结合率为10％~17％。头孢他啶主要经肾小球滤过排泄，24小时尿中以原形排出给药量的82.8％~86.7％。尿药峰浓度可达4000~ 6000mg/L。可由血液透析和腹膜透析清除。
风险与禁忌
不良反应
头孢他啶的不良反应轻而少见。不良反应发生率约2.5％，皮疹见于0.5％～2％的患者，偶见药物热，静脉炎、注射部位疼痛、嗜酸性粒细胞增多症较为常见。其不良反应具体如下：
1.感染和侵袭性疾病少见白色念珠菌病（包括阴道炎和鹅口疮）。
2.血液和淋巴系统常见嗜酸性粒细胞增多和血小板增多症；少见白细胞减少症、中性粒细胞减少和血小板减少；非常罕见淋巴细胞增多，溶血性贫血和粒细胞缺乏。血清氨基转移酶升高见于7％的患者，个别患者的血肌酐和（或）血尿素氮值增高，疗程中发生轻度或中度可逆性肾小球滤过率降低的情况也有报道。Coombs试验阳性者发生于5％的患者，溶血性贫血和血小板增多偶见，可逆性中性粒细胞减少见于个别患者。
4.神经系统少见头痛、眩晕，非常罕见皮肤感觉异常。肾功能不全患者使用头孢他啶没有适当减量时，曾有神经后遗症的报告，包括震颤、肌阵挛、惊厥、脑病和昏迷。
5.血管系统常见因静脉给药引起的静脉炎或血栓性静脉炎。
6.少数患者可发生腹泻，其中个别患者粪便培养获得难辨梭状芽孢杆菌。；少见恶心、呕吐、腹痛和结肠炎，非常罕见味觉变差。
7.与其他头孢菌素一样，可能发生与难辨梭状芽孢杆菌有关的肠炎，并可能会表现为假膜性小肠结肠炎。
8.肝胆常见肝酶短暂升高，包括ALT、AST、乳酸脱氢酶（LDH）、y-GT和ALP；非常罕见黄疸。
9.皮肤及皮下组织常见斑丘疹或荨麻疹，少见瘙痒，非常罕见血管性水肿，多形红斑、斯－约综合征和中毒性表皮坏死松解症的报告。
10.全身性紊乱和注射部位反应常见在肌内注射后注射部位疼痛和发炎，少见发热。
11.实验室检查常见Coombs试验阳性；少见血尿素、BUN和（或）血清肌酸酐的短暂升高。
12.由于耐药菌株的存在，有可能发生移生和二重感染。二重感染发生率为2.5％，常见病原菌有肠球菌、假丝酵母属等。严重的反应尚有神经—肌肉阻滞、脑病以及癫痫发作。
13.基于头孢他啶对葡萄球菌的活性较低，故金黄色葡萄球菌所致二重感染的风险性较高于噻孢霉素。
药物相互作用
（1）头孢他啶与氨基糖苷类及袢利尿药合用，可增强上述药物的肾毒性。
（2）氯霉素与β-内酰胺类（包括头孢他啶）联合应用有拮抗作用，应避免联用。
（3）头孢他啶与氨基糖苷类抗生素联用对部分绿脓杆菌和大肠杆菌有累加作用；与妥布霉素和阿米卡星联用对多重耐药性铜绿假单胞菌则出现明显协同抗菌作用。
（4）头孢他啶与氨基糖类抗生素不能同瓶滴注。头孢他啶遇碳酸氢钠不稳定，两者不可配伍。
特殊人群用药
儿科用药：（1）为第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌及革兰阴性菌有效；（2）肾功能不全应调整剂量。
妊娠期妇女和哺乳期妇女：应用头孢菌素类虽尚未见发生问题的报告，其应用仍须权衡利弊。少量经乳汁分泌，哺乳期妇女应用本品时宜停止哺乳。
65岁以上老年患者：剂量可减至正常剂量的2/3~1/2，一日最高剂量不超过3g。
有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎者：慎用。
禁忌
1.对头孢他啶及其他头孢菌素过敏者禁用。
2.有青霉素过敏性休克史患者则应避免使用头孢他啶。
注意事项
（1）拟用头孢他啶前必须详细询问患者先前有否对头孢他啶、其他头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。头孢他啶慎用于对青霉素类过敏的患者，因可能发生交叉过敏反应，有青霉素过敏性休克史患者则应避免使用头孢他啶。应用头孢他啶发生过敏性休克时，需立即停药，保持呼吸道通畅，吸氧，并予以盐酸肾上腺素、糖皮质激素及抗组胺药等紧急救治措施。
（2）肾功能不全患者应用常规剂量时，可发生药物浓度增高、半衰期延长，因此肾功能不全患者需减量应用。血药浓度升高可导致惊厥、脑病、震颤、神经-肌肉兴奋和肌阵挛。
（3）长期应用头孢他啶可能导致不敏感或耐药菌的过度繁殖，导致二重感染。一旦治疗过程中发生二重感染，需采取相应措施。
（4）头孢他啶可诱导肠杆菌属、假单胞菌属和沙雷氏菌属产Ⅰ型β-内酰胺酶，治疗过程中病原菌可产生耐药性，导致抗感染治疗失败。
（5）慎用于有胃肠道疾病史者，尤其是结肠炎患者。
（6）头孢他啶可导致硫酸铜测定法尿糖检验呈假阳性，推荐应用葡萄糖酶氧化反应测定法。
给药说明
（1）头孢他啶可缓慢静脉推注（3~5分钟）、快速静脉滴注（溶解于100ml0.9％氯化钠注射液或葡萄糖注射液中滴注20~30分钟）或深部肌内注射给药，后者一般需加入1％利多卡因0.5ml。
（2）肌内注射用药配制：1.5ml的注射用水或0.5％~1％的盐酸利多卡因溶液（不含盐酸肾上腺素）加入0.5g装瓶中或3ml加入1g装瓶中，使其完全溶解后，做深部肌内注射。
（3）静脉注射原始溶液配制：5ml注射用水加入0.5g装瓶中或10ml注射用水加入1g或2g装瓶中，使其完全溶解后，于3~5分钟内缓慢静脉推注。将上述溶解后的药液（含1~2g）用5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液100~250ml稀释后静脉滴注。
（4）如溶解含碳酸钠制剂时，可形成二氧化碳，使瓶内产生压力，此时需排气。
风险提示
2015年7月17日，中国国家药品监督管理局发布《国家药品不良反应监测年度报告（2014年）》。根据中国国家基本药物化学药品和生物制品情况分析，2014年中国药品不良反应监测网络共收到不良反应/事件报告443300余例次，其中严重报告28400余例次。按类别统计，报告数量排名前5位的分别是抗微生物药、心血管系统用药、抗肿瘤药、消化系统用药、镇痛/解热/抗炎药/抗风湿/抗痛风药，占基本药物化学报告的74.1%。化学药品（含生物制品）报告数量排名前五位的品种均为抗微生物药，分别是左氧氟沙星、头孢曲松钠、头孢呋辛酯、头孢他啶和苄青霉素。占6.4%。
美国FDA妊娠期用药安全性分级为注射给药B。
历史
1948年，意大利科学家朱塞佩·布罗楚（Bronyzn）发现了头孢菌素。随后，1956年，亚伯拉罕（Abraham）等科学家从头孢菌素的培养液中分离出了头孢菌素C和头孢菌索N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。在此之后，美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解头孢菌索C制造出了头孢菌索母核7-ACA（7-aminocephalosporanic acid），从而推动了头孢菌素类抗生素的快速发展。
第三代头孢菌素开发于20世纪70年代中期到80年代初，头孢他啶便是其中常用的一种类型。头孢他啶具有抗菌活性强、范围广、对β-内酰胺酶稳定的特点。但在对革兰阳性菌的活性方面不如第一代头孢菌素。1983年，葛兰素史克威康、礼来公司开发的头孢他啶分别以商品名“复达欣”“凯复定”在英国上市。第二年，复达欣在欧洲四国获得注册，1985年获得美国食品药品监督管理局批准在美国上市。该药物于1996年专利保护期满成为通用名药物。中国于2002年开始生产。
使用情况
20世纪90年代中期头孢他啶的全球市场销售额已达5.2亿美元，该药物于1996年专利保护期满后，在中国以外处方药市场上走势平稳，销售额一直在3亿美元上下浮动。
1993年7月，中国国家卫生部首先批准东北制药总厂生产头孢他啶原料药及其粉针剂，1995年8月上海先锋药业也获批。2002年，中国产头孢他啶原料药产量已达到20吨，主要由广药集团、丽珠集团等厂家生产。截至2003年，中国批准的原料药生产厂家达到18家，而头孢他啶粉针剂注册生产厂商为111家，居全身用抗感染药物注册之首。在2003、2004年医院用抗生素排序中，头孢他啶用药金额也列到第5位。
化学信息
化学名称
（6R，7R）—7—［［（2—氨基—4—噻唑基）—［（1—羧基—1—甲基乙氧基）亚氨基］乙酰］氨基］—2—羧基—8—氧代—5—硫杂—1—氮杂双环［4.2.0］辛—2—烯—3—甲基吡啶鎓内盐五水合物
化学结构式
理化性质
专利
1979年5月25日，葛兰素史克有限公司申请了专利（US4258041A）“(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylate and salts thereof”，该专利于1981年3月24公开，于1999年7月20日到期。
参考资料
Ceftazidime | C22H22N6O7S2 | CID 5481173 - PubChem.Pubchem.2023-10-29
国家医疗保障.国家医保服务平台.2023-10-11
国家药品不良反应监测年度报告（2014年）.国家药品监督管理局.2023-10-11
US4258041A.药智专利通.2023-10-29