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柯萨奇病毒感染

柯萨奇病毒感染

柯萨奇病毒感染是由柯萨奇病毒（Coxsackievirus，CV）经呼吸道和消化道感染后引起的疾病。柯萨奇病毒分为A和B两型，是一类常见的经消化道和呼吸道感染人体的病毒。柯萨奇病毒感染好发生于15岁以下儿童，传播极广，在世界流行，发展中国家发病率高，易发生于温、热季节，在亚热带和热带全年都可发病，同一地区年流行的病毒型常有改变。

柯萨奇病毒感染是柯萨奇病毒自口腔及鼻咽入侵至消化道、呼吸道局部黏膜，在黏膜上皮及咽部或肠壁淋巴组织居留和增殖，引起口、咽、呼吸道、肠道等部位的局部表浅炎症。柯萨奇病毒感染的临床表现多样，可引起脑炎、脑膜炎、心肌炎、心包炎、手足口病、急性呼吸道感染、皮疹、疱疹性咽峡炎、急性流行性出血性结膜炎、小儿感染性腹泻等疾病。该病诊断需询问流行病学史，结合必要的实验室检查，确诊依赖于病毒学检查，即从咽拭子或粪便中分离出病毒，血清测定柯萨奇病毒特异性IgM抗体也有助于诊断。柯萨奇病毒感染尚无特效疗法，以对症治疗为主，可采取加强护理，卧床休息，保证营养等治疗；对高危患儿出生后可肌注人血免疫球蛋白减少发病及减轻病情。

预防重点以切断传播途径为主，对柯萨奇病毒感染者应采取消化道及呼吸道隔离措施。该病一般预后良好。约5%的脑膜炎病例可有肌紧张和智力低下的后遗症。婴幼儿的全身性感染、心肌炎、肺炎等的预后较差，病死率也较高。

病因

病原体

生物学形状

柯萨奇病毒是一种肠病毒属属于微小核糖核酸病毒科肠道病毒属。柯萨奇病毒为二十面体球形颗粒状，直径约23~30nm，病毒由核酸和蛋白质组成，核衣壳裸露，无包膜。柯萨奇病毒为单股正链RNA病毒，其基因组长度约7.4kb,5’非编码区为750个核苷酸长度，产生约7kDa的病毒编码蛋白（VPg）和RNA多聚酶；3’非编码区相对较短，为81个核酸长度，这些非编码区均为病毒复制的必需结构。非编码区之间为开放读码区，分为编码结构蛋白的P1区和非结构蛋白的P2区和P3区。P1区编码4种衣壳蛋白VP1~VP4，P2和P3区编码7种非结构蛋白。衣壳蛋白VP1、VP2和VP3暴露于病毒衣壳的表面，有中和抗原位点，而VP4则位于衣壳内部。病毒衣壳蛋白VP1与靶细胞上的受体结合后，VP4即被释出，衣壳松动，病毒基因组脱壳穿人靶细胞内。

柯萨奇病毒抗乙醚、乙醇等一般化学消毒剂，耐酸、耐低温，-70~-20℃仍可长期存活，能耐胃酸和肠液。但不耐高温，56℃半小时灭活，煮沸时立即死亡。对氧化剂如高锰酸钾敏感，在干燥环境及紫外线下不稳定，紫外线照射0.5~1小时即死亡。

免疫性

柯萨奇病毒感染后产生血清型特异性免疫力。由抗体介导的免疫机制在肠道可阻止黏膜感染，防止进入血流侵犯靶器官。所产生的中和抗体主要封闭病毒核衣壳的VP1抗原表位。在感染的最初1~3天出现中和性IgM抗体，具有型特异性及交叉反应，1周后达高峰，3月后消失。中和性IgG抗体在感染后4天出现，2~3周达到高峰，主要是IgG1和IgG3亚型，可持续数年。感染后15天可检出IgA抗体，21天达到高峰，6周后消失。柯萨奇病毒可抑制单核巨噬组胞MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子分子的表达，损伤细胞免疫功能。而体液免疫受影响较小，故体液免疫在阻止病毒入血扩散及在病毒清除中起主要作用。球蛋白缺乏者感染柯萨奇病毒后易侵及中枢神经系统。输注血清免疫球蛋白可减少病毒滴度和症状，并可预防继发感染。

致病性

柯萨奇病毒穿入、脱壳和核酸进入宿主胞质在数分钟即可完成。随后开始RNA的合成，感染后2.5小时负链RNA和正链子代RNA呈指数增长，全长RNA起单顺反子信使的作用，编码产生250kDa的多聚蛋白，被蛋白酶水解成3个（P1、P2和P3）多肽。随后，P2和P3被切割成7个非结构蛋白（2A、2B、2C、3A、3B、3C和3D），产生多聚酶、蛋白酶及可抑制宿主蛋白合成的多肽等。而P1产物水解后形成病毒衣壳蛋白（VP0、VP1和VP3），VP0进一步裂解成VP2和VP4，经一系列的聚集和精细装配过程形成十二面体的核衣壳，VP1~VP3在衣壳表面而VP4在衣壳内与RNA结合。每个完整病毒颗粒由60个拷贝的4种结构蛋白组成。成熟的病毒颗粒以细胞溶解的方式从细胞内释放出，每个细胞可产生104~105病毒颗粒，但具有传染性的病毒颗粒要少10~1000倍。

根据柯萨奇病毒对乳鼠的致病特点及对细胞敏感性的不同，分为A组和B组两大类，其中A组病毒有24个血清型，即A1~A24，其中A23型与ECH09型病毒相同，A组病毒可使乳鼠发生广泛的骨骼肌肌炎，引起迟缓性瘫痪。B组病毒有6个血清型B1~B6，可使乳鼠发生局灶性肌炎、心肌炎、肝炎、脑炎等，引起肢体震颤和强直性瘫痪。

发病机制

病毒自咽部或肠道进入体内，在局部淋巴结繁殖并进人血液循环形成第一次病毒血症，病毒经血液循环入侵体内网状内皮组织、深部淋巴结、肝、脾、骨髓等部位，再次大量繁殖并入血形成第二次病毒血症，病毒随血流广泛侵入全身各个脏器，如脑、心脏、肺脏、肝脏、肌肉、皮肤黏膜等，在相应的组织器官内繁殖并引起病变。

流行病学

流行特征

该病遍及全球，但其发生率与季节、地区、社会经济及卫生状况均有关。在热带和亚热带地区，且气候较为温暖、湿润的地区易流行。由于居住条件差、卫生状况不佳，因此柯萨奇病毒感染主要发生在发展中国家。一年四季均可发病，但高峰一般发生在温暖、湿润的季节，以夏秋季为主。50%~80%的成人感染后无临床症状，因此隐性感染较显性感染更多见。此外，柯萨奇病毒感染还存在家庭聚集现象。20%~25%的肠道病毒感染性疾病是由柯萨奇病毒引起的。

发病情况

世界各地均有该病毒感染，热带地区常年可见，温带地区夏秋季多发。在流行中隐性受染者比显性发病者多牛膝以上，故带毒者作为传染源的意义更大。病毒主要随粪便排出，亦可由呼吸道排出，故粪-口为主要传播途径，亦可经呼吸道传播。婴儿出生后6个月内由母亲获得的抗体有保护力，6个月后成为易感者。随着年龄的增长免疫力亦增强，到成年时多已具有免疫力。感染后产生的特异性抗体对同型病毒有较持久的保护力。

病理生理学

不同病毒株对组织的亲嗜性不同，宿主易感性亦不同，可导致广泛的病理损害。中枢神经系统病变多以脑膜炎为主，脑灰质、白质和脑干可发生变性和萎缩，有单核细胞浸润及退行性变。心肌炎多为间质性心肌炎，心肌组织有单核细胞浸润及心肌纤维水肿、变性、坏死，心包炎性浸润甚至出现渗出性心包炎等。还可引起肝炎、胰腺炎、胆囊炎、肾炎、膀胱炎，甚至侵及胰岛细胞引起1型糖尿病，可能与病毒的直接损伤和变态反应有关。

传播机制

传播源

人是柯萨奇病毒的唯一宿主，患者及隐性感染者是主要传染源。在感染后第2天至第28天可从粪便或鼻腔排出病毒，在第6天达高峰。感染后的2~8天为病毒血症期。血液、脑脊液、胸腔积液骨髓、唾液、皮疹疱浆中均可分离出病毒。

传播途径

主要通过消化道和呼吸道传播，亦可通过人与人之间直接接触或间接接触被病毒污染的食品、衣物、用具而传播。饮用水、游泳池污染可引起暴发流行，海水或河水中蛤类生物亦可携带病毒导致食源性暴发流行。孕妇感染后可通过胎盘传染给胎儿，导致胎儿畸形甚至死胎。

易感人群

儿童较成人易感，常发生于15岁以下儿童，5岁以下儿童发病居多，主要为散居及托幼机构儿童。免疫力随年龄增长而提高，成人感染后多表现为亚临床感染或隐性感染，而孕妇和老年人易受感染且并发症的发生率较高。柯萨奇病毒感染后产生的中和抗体可透过胎盘传给胎儿，故6个月内新生儿很少患病。

临床表现

该病潜伏期为1~14天，一般为3~5天，隐性感染多见，临床表现极具多样化，以急性上呼吸道症状为多见。因柯萨奇病毒有不同血清型，而同型病毒可引起不同的临床综合征，而不同型的病毒又可引起相似的临床表现，因此呈现系列疾病谱。显性感染或重症病例主要与宿主的年龄、性别、免疫状态以及病毒分组、血清型等有关。

中枢神经系统疾病

急性病毒性脑膜炎

常由柯萨奇病毒A7、A9、B2~B5引起，夏秋季多发，14岁以下儿童多见。临床表现与其他病毒感染类似。可出现轻度发热，伴畏寒等前驱症状。头痛是突出且主要的症状，伴呕吐、肌痛，约1/3患者出现脑膜刺激征，表现为Kernig征（屈伸膝试验）、布鲁津斯基征（Brudzinski征）阳性。多有咽炎或其他上呼吸道症状。严重者可并发高热性惊厥、运动障碍、昏睡、昏迷。病程多在5~10日，多数不发生瘫痪，成人较儿童症状重，病程更长。

脑炎

柯萨奇病毒A2、A5、A7、A9、B2、B3、B4均可导致，以小儿多见，较少发生。临床表现与其他病毒性脑膜炎相同，多为轻度发热、呕吐、头痛等，严重者表现为惊厥、麻痹性痴呆及不同程度的意识障碍。儿童发生局灶性脑炎表现为部分运动型癫痫发作、偏侧舞蹈症及急性小脑脊髓小脑性共济失调。尤其是B组病毒可在新生儿及婴儿中引起严重广泛性的脑炎，起病急，病情危重，易发生中枢性的呼吸衰竭而致死。MRI和脑电图的异常信号可显示脑部病变的严重程度和范围。

瘫痪性疾病

柯萨奇病毒A4、A5、A7、A9、A10、B1~B5均可引起类似脊髓灰质炎症状，但一般症状轻，很快恢复，极少留后遗症。肌无力较弛缓性瘫痪多，累及脑神经偶可引起单侧动眼神经麻痹。亦有引起吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barrée 综合征）、横贯性脊髓炎（transverse myelitis）、瑞氏综合征（Reye’s syndrome）等疾病的报道。

心肌炎和心包炎

主要由柯萨奇B1~B6引起，A4和A16亦可引起，主要侵犯心肌和心包，很少侵犯心内膜。临床表现轻重不一，主要以心肌炎或心包炎的表现或体征为主，轻者无症状，重者可表现为难治性心力衰竭，甚至导致死亡。心肌炎常发生于新生儿及婴幼儿，近年来成人及年长儿童发病有所增加。起病急，先出现短暂的发热、呼吸道症状、食欲缺乏，新生儿更易出现呼吸困难、口唇发、面色苍白、心动过速、各种心律异常、心脏扩大、心音低钝等急性心衰表现。个别患儿可出现期前收缩、心动过速、各类传导阻滞等心律失常。心包可同时受累，亦可累及心内膜，出现心包摩擦音，心脏超声可发现心包积液。少数可引起慢性心肌病、缩窄性心包炎等。

出疹性疾病

柯萨奇A2、4、9、16及B1、3、5感染均可出现皮疹（exanthems）。初期表现发热及呼吸道症状，3~6日后出疹，皮疹呈多形性，可为斑疹、斑丘疹、疱疹、风疹样或麻疹样皮疹，蔷薇疹及点样皮疹等。口腔黏膜初为疱疹，破溃后形成溃疡。多在2~4天消退，不留痕迹。

手足口病

手足口病（hand，foot and 嘴巴 disease，HFMD）主要由柯萨奇病毒A16、A5、A10、B2~B5及肠道病毒71型等引起，尤其以A16最多见，但近年来EV71型病毒成为其主要病原体。5岁以下的儿童约占91%，5~7月发病较多。表现为发热，体温38~39℃，伴咽喉痛及口腔疼痛，小儿常拒食。尤以手足、口腔、臀部出现疱疹为特征。口腔黏膜初为小疱疹，溃破后形成溃疡，多位于舌、颊黏膜及硬腭处。同时四肢，尤以手足（手心、指间）部可见斑丘疹或小疱疹，直径3~7mm，质稍硬，偶见腿、臂和躯干，离心性分布，2~3日自行吸收，不留痂。预后一般较好，多自愈。CVA16和EV71混合感染的趋势日益严重，混合感染所致手足口病病情更重、病程更长，危重型的发生率较高。

急性呼吸道感染

柯萨奇病毒A21、A24、A16、B2~B5可导致上呼吸道感染，类似于感冒。也可引起婴儿肺炎和毛细支气管炎等下呼吸道感染。由于柯萨奇病毒组别和型别间少有交叉免疫，儿童可多次感染柯萨奇病毒。

疱疹性咽峡炎

疱疹性咽峡炎（herpangina）主要由A组柯萨奇病毒引起，以A2、A16、A9、A22型多见，偶见B1~B5型感染引起。夏秋季常见，好发于3~10岁儿童。以喉部和软腭疱疹伴有发热、咽喉痛和肿胀为特征。在鼻咽部、扁桃体、软腭部出现散在数枚灰白色小疱疹，直径1~2mm，周边有红晕，逐步破溃呈黄色溃疡，通常4~6日可自愈，少数至2周。

急性流行性出血性结膜炎

急性流行性出血性结膜炎即急性出血性结膜炎（acute hemorrhagic conjunctivitis，AHC），主要由柯萨奇病毒A24和肠道病毒70感染引起，在世界各地均有流行。该病传染性强，主要经手或直接接触眼睛的污染物品而感染，儿童与成人均易感，尤其在家庭中传染性强。若眼科器械消毒不彻底或医务人员忽视手卫生，可引起医院内传播。

多数患者感染后潜伏1日左右即出现急性结膜炎，表现突然眼睑红肿、结膜充血、流泪、眼痛、畏光，可有脓性分泌物，可伴有结膜下出血及角膜炎，多数1~2周自愈。

感染性腹泻

柯萨奇病毒A9、A17、A18、A20~A24、B2、B3均可引起婴幼儿腹泻。四季可见，尤以夏秋季为多，为婴幼儿腹泻的常见病因。临床症状与一般婴儿腹泻相似，粪便多为黄色或黄绿色便溏，每天5~6次，无脓及黏液，较少出现脱水。多数为轻症，在1~2天恢复。

新生儿全身感染

垂直传播感染，可能因孕期经胎盘感染，或出生时接触受染的宫颈分泌物及母体血液而感染。临床症状多在出生后3~10天内出现，亦可2天内出现，早期症状轻及无特征性。急骤起病，精神萎靡、拒食、呕吐、惊厥，可有或无发热。累及心脏可表现为呼吸困难、发绀、心律失常，常伴有急性重型肝炎或脑炎。急性重型肝炎表现以低血压、大量出血、黄疸及多器官衰竭为特征，多由柯萨奇病毒B组感染所致，死亡率极高。尸检可见脑炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎及肾上腺病变等。柯萨奇病毒A3型感染可引起新生儿肺炎。

检查诊断

诊断原则

婴幼儿出现疱疹性咽峡炎、急性心肌炎、继发性粘连性蛛网膜炎、急性流行性眼结膜炎、流行性肌痛等感染性疾病时要想到柯萨奇病毒感染的可能。同时询问流行病史，结合必要的实验室检查可考虑临床诊断，确诊依赖于病毒学检查，血清学检查有助于诊断。但健康人可带有柯萨奇病毒不能根据咽拭子或粪便中分离出病毒就作为最后诊断的依据，必须结合临床表现及流行病学资料综合判断。如从周围同样疾病者中检出相同的病毒且病毒分离率远高于未接触患者的对照组，则有诊断价值。血清中抗体效价较疾病早期有4倍以上升高及IM抗体阳性有早期诊断的价值。脑脊液中检出柯萨奇病毒特异性IgM抗体亦有早期诊断意义。

鉴别诊断

无菌性脑膜炎

流行性腮腺炎伴脑膜脑炎

多在冬春季节流行，临床表现为单侧或双侧腮腺肿胀，发热血清淀粉酶增高，但柯萨奇病毒B3型也可引起腮腺肿大，临床较难区别，需借病原学指标鉴别。

流行性乙型脑炎

夏秋季高发，有严格的季节性，由蚊虫叮咬感染。起病急，临床表现以脑实质损伤为主，以高热、头痛、呕吐、昏迷及惊厥等表现为特征，无皮疹及皮肤瘀点、瘀斑，亦无休克表现。脑脊液检查亦有颅压升高，脑脊液外观无色透明，白细胞多在（50~500）×106/L，早期多核细胞增多，数天后单核细胞升高，蛋白轻度升高，糖及氯化物正常。血清特异性乙脑IgM抗体阳性可早期确诊。

结核性脑膜炎

起病大多较慢，病程较长，多有结核病病史或结核患者密切接触史。表现为午后低烧、盗汗及消瘦、头痛、呕吐等症状，伴有明显脑膜刺激征。脑脊液检查颅压明显升高外观轻度混浊呈毛玻璃状，白细胞轻度升高，以单核细胞增多为主，蛋白明显升高，糖及氯化物减低，脑脊液涂片抗酸染色检出分枝杆菌可确诊。

急性心肌炎、心包炎

新生儿及小儿出现心肌炎、心包炎需与其他急性感染、肺炎、败血症等鉴别，如快速进展伴有皮疹、脑脊液改变或出现心力衰竭、心律失常等表现，应注意肠道病毒感染可能，确诊依赖于病原学检查。

疱疹性咽峡炎、手足口病

需与单纯性疱疹鉴别，后者多为散发，无流行性及季节性，疱疹多出现在皮肤黏膜交界处但口腔任何部位都可发生。

治疗

柯萨奇病毒感染尚无特效疗法，以对症治疗为主。

对症处理

对急性期患者尤其新生儿应加强护理，卧床休息，保证营养。呕吐、腹泻者应及时补充水和电解质，维持酸碱平衡。颅内感染者注意观察神志、球结膜水肿情况、脑膜刺激征等，出现颅内高压表现及时用20%甘露醇脱水治疗。急性心肌炎伴心力衰竭应及时给予强心、利尿以减轻心脏负荷，吸氧及预防继发感染。对病情危重者加强重症监护及营养支持治疗。

抗病毒治疗

缺乏有效的抗病毒药。免疫球蛋白中存在多种肠病毒属的中和抗体，对高危患儿（母亲在围生期疑有肠道病毒感染，或新生儿室有肠道病毒感染患儿）出生后肌注人血免疫球蛋白3~6ml，可减少发病及减轻病情。

预防

预防重点以切断传播途径为主。对柯萨奇病毒感染者应采取消化道及呼吸道隔离措施。流行期间注意环境卫生消毒及个人卫生，养成良好个人卫生习惯。加强饮食、饮水卫生，做好粪便管理。医院和诊室医务人员做好手卫生，医疗器械及病室做好随时消毒和终末消毒，防止医院感染。尚无可用的新型冠状病毒疫苗。

预后

一般预后良好。约5%的脑膜炎病例可有肌紧张和智力低下的后遗症。婴幼儿的全身性感染、心肌炎、肺炎等的预后较差，病死率也较高。

历史

柯萨奇病毒是由达尔多夫（Dalldorf）及西克尔斯（Sickles）在1948年首先于纽约柯萨奇镇（Coxsachie）从临床诊断为脊髓灰质类的患儿类便中分离出来的一组病毒。Melnick应用该病毒接种小鼠引起运动失调、肢体五软。在人类则引起疱疹性咽峡炎，妊娠期感染可引起非麻痹性脊髓灰质炎性病变，并致胎儿宫内感染和致畸。从1975~1985年，世界卫生组织发表的一份全球的病毒感染与心血管疾病关系的流行病学调查资料显示，柯萨奇B组病毒（Coxsackievirus group B，CoxB）在21个不同病毒中位居第一。同样柯萨奇A组病毒（CoxA）也对人类造成很大的危害，特别是CoxA24常引起暴发流行，造成大是人群的出血性结膜炎。

研究进展

柯萨奇病毒A组10型抗原双抗体夹心ELISA定量方法的建立及应用

建立柯萨奇病毒A组10型(coxsackievirus A10，CV-A10)抗原双抗体夹心ELISA定量检测方法，用于CV-A10生产过程样品和四价手足口病新型冠状病毒疫苗的质量控制。纯化抗CV-A10单抗和多抗均具有中和抗体活性。以多抗作为包被抗体、7株单抗作为检测抗体进行联会，其中5株单抗配对成功，选择CY166-14R作为检测抗体用于CV-A10抗原定量检测ELISA的建立；对检测方法进行优化，确定以羊多抗作为包被抗体的使用稀释比例为1∶5000~1∶10000、小鼠单抗检测抗体稀释比例1∶2000~1∶4000。建立的CV-A10抗原定量检测方法范围为0.42~10.00U/ml，线性决定系数≥0.99；该方法仅能特异性检测CV-A10抗原，与其他抗原或物质（肠道病毒71型、CV-A6、CV-A16、M199、DMEM、Vero细胞蛋白、牛血清）无交叉反应；对高、中、低浓度样品进行测定，测定值/理论值在95%~110%之间，相对标准差在15%以内。建立了CV-A10抗原定量双抗体夹心ELISA，该方法在一定范围内的线性、专属性、准确度、精密度均较好，可用于CV-A10抗原生产过程样品和成品的质量控制，为CV-A10抗原的体外效力评价提供方法学基础。

参考资料

ICD-10 Version:2019.icd.2024-03-01

..2024-04-01

病因

病原体