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泽布替尼

泽布替尼

泽布替尼，是由百济神州自主研发的一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗成人套细胞淋巴瘤、成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、成人华氏巨球蛋白血症。

泽布替尼是一种靶向药物，是针对布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，而BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达。此泽布替尼主要用于治疗免疫B细胞恶性增生导致的一些血液癌症类，比如套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症等。泽布替尼最常见的不良反应（多于10%）为中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、急性上呼吸道感染、免疫细胞计数减少、血色素减少、皮疹、淤青、腹泻、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、肺炎、尿路感染、血尿、乏力、便秘以及出血。最常见的严重不良反应为肺炎（11%）以及出血（5%）。

2020年6月18日，百济神州宣布，欧洲药品管理局（EMA）已确认受理百悦泽®（泽布替尼）的上市许可申请（MAA）。2022年2月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）受理了百悦泽®（泽布替尼）用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的新适应症上市许可申请（sNDA），FDA做出决议的目标日期为2022年10月22日。

医学用途

适应症

既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL）患者。

成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。

成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。

制剂规格

参考来源：

用法与用量

泽布替尼须在有血液系统肿瘤治疗经验医生的指导下用药。应口服给药，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊，可在饭前或饭后服用。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品，患者应在当天尽快服用，并在第二天恢复正常用药计划。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。推荐的泽布替尼每日口服总剂量为320mg。给药方案为每次160mg(2粒80mg胶囊），每日两次，直到发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。

与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整

当泽布替尼与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时，需要进行剂量调整，具体如下图。

出现不良反应时的剂量调整

当出现不良反应时，要根据不良反应的发生次数做出剂量调整，具体如下。

特殊人群用药

肝功能损伤

泽布替尼在重度肝损伤患者中的安全性尚未建立。重度肝损伤患者建议调整使用剂量，轻度至中度肝损伤患者不建议改变剂量。肝损伤患者在使用泽布替尼时应监测不良反应。

肾功能损伤

泽布替尼经肾消除量极少。对于伴轻至中度肾功能损伤（肌酐清除率≥30 mL/min）的患者，不建议进行剂量调整。重度肾功能损伤（肌酐清除率\u003c30 mL/min）或透析患者使用该药物时需监测相关不良反应。

孕妇及哺乳期女性

育龄女性在服药期间避孕，孕妇或哺乳期的妇女不应服用该药，因为可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。

儿童用药

泽布替尼在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

老年用药

泽布替尼对老年患者的不良反应和严重不良反应发生率均高于年轻患者。在疗效上，对老年患者无需因为年龄因素进行剂量调整。

药理机制

泽布替尼是属于靶向药物，是针对布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，而BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达。因此泽布替尼主要用于治疗免疫B细胞恶性增生导致的一些血液癌症类，比如套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症等。同时，它作为一款本土研发的新型强效BTK抑制剂，经过分子结构的优化，能够对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。

药代动力学

泽布替尼在40至320mg的剂量范围内血浆暴露量（Cmax和AUC)与剂量基本成比例。160mg每日两次给药后，泽布替尼的稳态AUC(AUCo-24n)和稳态Cmax的几何平均值(%CV)分别为2099(42%)ng*h/mL和299(56%)ng/mL。重复给药后全身蓄积有限。

吸收

泽布替尼口服吸收的中位Tmax为2小时。健康人服用高脂餐（约1000卡路里，其中50%来源于脂肪）对泽布替尼的AUC或Cmax没有显著影响。

分布

泽布替尼与人血浆蛋白的结合率约为94%，全血-血浆浓度比为0.7 -0.8。160 mg每日两次给药后，泽布替尼的稳态终末期表观分布容积(VZ/F)的几何平均值（%CV)为522(71%)L。

代谢

代谢是泽布替尼的主要消除途径。泽布替尼主要通过细胞色素P450 (CYP)3A被代谢为几种代谢物。体循环中没有主要活性代谢物。

消除

泽布替尼主要通过粪便排泄。健康人单次口服放射性标记的泽布替尼后，95%的放射活性在264小时内排泄，其中有大约87%通过粪便排泄，8%通过尿液排泄。在尿液中泽布替尼原型药占总剂量的1%以下，其余的排泄形式为代谢物。在粪便中泽布替尼原型药为主要药物相关成份，约占总剂量的38%。

风险与禁忌

不良反应

泽布替尼最常见的不良反应（多于10%）有中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、急性上呼吸道感染、免疫细胞计数减少、血色素减少、皮疹、淤青、腹泻、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、肺炎、尿路感染、血尿、乏力、便秘、出血等。

药物相互作用

CYP3A抑制剂

当泽布替尼与多次给药的强效CYP3A抑制剂伊曲康唑(200 mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax升高2.6倍，AUCo升高3.8倍。当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A抑制剂氟康唑（200mg)、康唑(400 mg)、地尔硫草（60 mg)、红霉素（500 mg)联合使用时，泽布替尼的Cmax分别升高1.8倍、2.7倍、1.5倍和2.8倍，AUC分别升高1.8倍、2.8倍、1.6倍和3.2倍。

CYP3A诱导剂

当泽布替尼与多次给药的强效CYP3A诱导剂利福平(600 mg)联合使用时，泽布替尼的Cmax降低约92%，AUC降低约93%。当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A诱导剂利福布汀（300 mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax降低约48%，AUC降低约44%。当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A诱导剂依非韦伦（600 mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax降低约58%，AUC降低约60%。

抑制胃酸分泌药物

与抑制胃酸分泌药物（质子泵抑制剂、H2拮抗剂)联合使用时，未观察到泽布替尼药代动力学有显著临床差异。

CYP底物

在与多次给药的泽布替尼联合使用时，咪达唑仑(CYP3A底物）的Cmax降低30%、AUC降低47%，奥美拉唑(CYP2C19底物）的Cmax降低20%、AUC降低36%。与泽布替尼联合使用时，未观察到华法林(cyp2c9底物）或罗格列酮(CYP2C8底物）的药代动力学有显著差异。体外数据表明，泽布替尼是CYP2B6的弱诱导剂。基于体外数据和PBPK模拟结果，在泽布替尼临床相关浓度下预计不会与CYP2B6底物发生相互作用。

转运蛋白底物

在与多次给药的泽布替尼联合使用时，地高辛(P-gp底物)的Cmax升高34%、AUC升高11%。与泽布替尼联合使用时，未观察到瑞舒伐他汀(BCRP底物)的药代动力学有显著临床差异。体外数据表明，泽布替尼不会抑制肝摄取转运蛋白(OATP1B1和 OATP1B3）或肾摄取转运蛋白（OAT1、OAT3和 OCT2)。

禁忌

泽布替尼禁用于已知对泽布替尼或辅料超敏(如速发过敏和类速发过敏反应)的患者。

研发历史

2014年，泽布替尼第一次在澳大利亚开展临床试验。随后于2016年7月，泽布替尼在中国的14家临床试验中心开展二期关键性的临床试验。2018年，百济神州向中国国家药品监督管理局陆续递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤和复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请，都被纳入优先审评通道。2019年1月，泽布替尼获得了美国食品药品监督管理局授予的“突破性疗法认定”，并且是首哥获得该认定的中国研发抗癌新药。随后于8月，FDA正式受理了泽布替尼的新药上市申请，并授予其优先审评资格。

2020年6月，泽布替尼在国内获得了中国NMPA批准上市。这意味着用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）以及既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），这标志着将为中国淋巴瘤患者带来全新治疗选择。2020年12月，泽布替尼在国内获批的两项淋巴瘤适应症均已纳入医保目录，并于2021年3月正式落地执行。

2021年4月，百济神州宣布旗下BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼用于治疗成年复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者的ALPINE3期临床试验在中期分析中获得积极结果。并且在经研究者评估，泽布替尼与伊布替尼相比，在客观缓解率（ORR）上取得优效性，并且此次临床试验达到了安全性相关的预先设定次要终点，在患者中引起房颤的风险更低，差异具有统计意义。对于CLL/SLL这类在老年人中多发的淋巴瘤而言，房颤可引发血栓、中风、心衰，以及其他心脏相关的并发症。这项头对头研究的数据表明，百悦泽相比伊布替尼，在疗效和和安全性方面都取得了改善。

2021年6月，泽布替尼与第一代药物伊布替尼相比，在用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究最新数据亮相第26届欧洲血液学协会年会。数据显示，泽布替尼达到了客观缓解率（ORR）的优效性，并取得了显著的无进展生存期（PFS）获益。这也是国产新药首次在有效性研究中击败欧美重磅药物。同时，依据期中分析数据，泽布替尼取得了更高的客观缓解率（78.3%vs62.5%），更具备优势的12个月无进展生存率（95%vs84%），显著降低疾病进展风险60%。在安全性方面，经泽布替尼治疗的患者具有更低的心房颤动或扑动事件风险（2.5%vs10.1%），差异具有统计学意义。

2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已授予百悦泽®（泽布替尼）附条件批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。NMPA药品审评中心（CDE）于2020年10月将这项新适应症上市许可申请纳入优先审评。2021年10月，百悦泽（泽布替尼）已在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。同年10月，百济神州宣布旗下产品泽布替尼（商品名：百悦泽）在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为一线疗法以用于治疗不适合化学免疫治疗的患者。

2021年10月，百悦泽®在新加坡获批用于治疗套细胞淋巴瘤。次年9月，美国国家综合癌症网络（NCCN）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版进行了更新。百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼在此次指南更新中提升至一线无del(17p)/TP53突变“Ⅰ类优先推荐”，即最高级别推荐，伊布替尼降级至“其他推荐”。2023年6月15日，百济神州宣布，将在第17届国际淋巴肉瘤会议（ICML）上公布泽布替尼（中文商品名：百悦泽®）的最新研究数据。

使用情况

泽布替尼作为中国首个销售国外的本土新药，已经在美国、中国、阿拉伯联合酋长国、加拿大获批，同时，被纳入美国NCCN指南与中国CSCO临床指南，作为治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、CLL/SLL的优先推荐方案之一。除中美以外，泽布替尼已在全球递交超过30项相关上市申请，覆盖超过40个国家或地区，进一步拓展全球化步伐。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，泽布替尼被列入CLL/SLL一线或后线的优先推荐治疗方案，标志着其在CLL这一重要适应症中的国际指南推荐地位显著上升。该药被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，是我国首个获得中美临床指南双重推荐的本土研发抗癌新药。

2021年3月2日，加拿大药监部门批准百悦泽®（泽布替尼）用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的新药上市申请。11月24日，百济神州宣布，欧盟委员会（EC）批准百悦泽（泽布替尼）用于治疗既往接受过至少一种治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为不适合化疗免疫治疗WM患者的一线治疗方案。

2022年2月19日，百济神州宣布，公司自主研发的BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）已经取得瑞士药品监督管理局的批准，用于治疗既往接受过至少一种治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）成人，或作为不适合化学免疫治疗WM患者的一线治疗方案。同年2月22日，美国食品药品监督管理局（美国食品药品监督管理局）受理了百悦泽®（泽布替尼）用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的新适应症上市许可申请（sNDA）