先天性睾丸发育不全综合征
先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter 综合征），又称克氏综合征、XXY综合征、原发性小睾丸症、精曲小管发育不全症、Klinefelter综合征等，是一种发病率较高的性染色体疾病，由于性染色体异常导致睾丸发育不全和不育，是男性不育的常见原因之一。在男性新生儿的患病率为1/660~1/600，总体人群患病率为0.1%~0.2%。
该病的病因是性染色体异常，患者的染色体核型包括标准核型、变异型等，其中约80%的染色体核型为47,XXY。导致染色体异常的原因与父母生育时高龄、遗传因素等有关。临床上，其特点为小而质韧的睾丸和雄激素缺乏的表现，包括睾丸小、第二性征男性化不全、出生时体重低等其他表现、伴发骨质疏松症等异常。根据临床表现以及激素测定、染色体核型分析、睾丸B超、睾丸活检等实验室检查，可对该病作出诊断。在治疗上，治疗目标为血睾丸素达到正常中等水平，可采用雄激素替代治疗并持续终身治疗。药物有庚酸睾酮、十一酸睾酮等，辅助生殖技术可帮助患者生育，但该病预后较差。
先天性睾丸发育不全综合征早在19世纪即有记载，1942年由克兰费尔特（Klinefelter）等首先报道，1956年白兰迪伯里（Brandbury）等在这类患者的体细胞内发现了一个X染色质（正常男性X染色质阴性），1959年雅各布（Jacob）和斯特朗（Strong）等证实患者的染色体核型为47,XXY，初步揭示该综合征的发病机制。
分型
该病根据染色体核型分型，主要分为47,XXY型、46,XY/47,XXY嵌合型、48,XXYY型、48,XXXY型、49,XXXXY型、XX男性综合征等类型，各类型的介绍如下：
47,XXY型
男性表型，47,XXY型约占先天性睾丸发育不全综合征的80%。身材高于同龄人，平均身高在175cm左右，呈类无睾体型。上部量明显短于下部量（但上肢一般不过长，指距通常不超过身高）。肌肉发育差，体毛、胡须和阴毛少，常伴男性乳腺发育。睾丸小，容积\u003c5ml或长径\u003c3cm。语言和学习智力轻度低下。
46,XY/47,XXY嵌合型
此型的发病率仅次于47,XXY型。47,XXY/46,XX/46,XY，46,XY/47,XXY和46,XX/47,XXY等各种嵌合体核型约占先天性睾丸发育不全综合征的15%。临床表现与累及的细胞数和所在的组织有关，一般用双色X/Y操针作原位荧光杂交（FISH）鉴定核型。由于存在正常细胞系，使47,XXY细胞系的表达受到一定程度的修饰，曲细精管变性和雄性化不足的程度比47,XXY型经，男性乳腺发育的发生率低。这些患者往往在30岁以后出现性欲减退或阴茎勃起困难。此时，卵泡生成素（FSH）多增高，而睾丸素一般仍正常，部分患者有精子生成障碍和不育症。
48,XXYY型
这种核型可能是XYY精子和X卵子或YY精子和XX卵子结合的结果。患者除具有47,XXY型的临床表现外，还有身材高瘦（平均身高181cm左右）、智能低下，类无睾体型和男性乳腺发育等表现，皮纹异常和外周直管病变（如单纯性下肢浅静脉曲张和血管性皮炎）较47,XXY多见。
48,XXXY型
此型由于多2个X染色体，智能低下更明显，体格异常多见，如短颈，内眦赘皮，桡、尺骨融合和指趾弯曲等，性腺发育障碍也更明显。
49,XXXXY型
多致病例的临床表现与47,XXY型相似，其特点是严重的智能低下伴多发性体格异常，如小头、下颌突出、腭裂、眼距宽、斜视、近视、先天性心脏病和桡、尺骨融合等。生殖器官发育不全（如阴茎过小、尿道下裂、分叶阴囊和隐睾）等。
XX男性综合征（性相反）
男性表型，具有男性的心理定向。临床表现和内分泌改变与47,XXY型相似。约10%有尿道下裂，身材偏矮，四股和躯干比例正常。牙冠小，智能一般正常。睾丸组织学改变和47,XXY相似。XX男性患者在染色体分析时，虽然缺乏y染色体，但存在睾丸决定基因。其原因可能是：①Y染色体隐藏在一个未被发现的细胞系中；②Y与X或常染色体易位，睾丸决定基因位于X或某一条常染色体上；③一个突变的常染色体或X-连锁基因导致46,XX胚胎的睾丸分化。
病因与发病机制
该综合征的原因是由于父母的配子在减数分裂形成精子和卵子的过程中，性染色体发生不分离现象所致。过多的X染色体削弱了Y染色体对男性的决定作用，抑制了睾丸精曲小管的成熟，促使其发生退行性变，精曲小管发生纤维化，睾丸变得小而硬。因此生殖细胞对FSH无反应，无精子产生，反馈性引起FSH分泌增高。由于间质细胞功能被抑制，睾生成及分泌减少，反馈性引起黄体生成素（LH）代偿性增高。LH分泌增多刺激间质细胞，使雌二醇及其前体物质分泌增多。雌二醇/睾丸素比值不同程度地增高，使患者产生不同程度的乳腺过度发育及女性化。X染色体数目愈多，智力障碍和躯体畸形程度愈严重，男性化障碍程度更明显。父母生育时高龄及遗传因素是导致该综合征患者染色体异常的主要原因，放射性照射和病毒感染等致病作用尚不确定。
流行病学
该综合征是先天性男性性腺功能减退症的最常见病因，在男性新生儿的患病率为1/660~1/600，总体人群患病率为0.1%~0.2%，男性不育症患者中患病率约为3.1%，在严重少精症患者中患病率约为5%，无精子症患者中患病率则高达10%~15%。该征仅10%在产前被诊断，26%在儿童期和成人期因性腺功能减退、男性乳腺发育或不育确诊，64%因症状不典型终身未能确诊。
病理生理学
睾丸组织在青春期后有特征性表现，精细管萎缩，玻璃样变，随年龄增加而加剧，精细胞减少，几乎无精子生成。精细管周围弹性纤维缺如，睾丸间质细胞增殖成团块状。X染色体的数量愈多，睾丸生精小管玻璃样变性、间质增生纤维化愈严重，智力发育亦愈受累。X染色体可能通过控制细胞雄性激素受体的数量而影响男性生殖器官。雄激素受体通过CAGn的多态性对先天性曲细精管发育不全综合征表型起重要调节作用。雄激素受体具有CAG重复序列（CAGn）多态性，CAGn长度是影响克氏征临床表现多样性的唯一遗传性因素。CAGn等位基因存在明显的失活偏移效应：较短的等位基因优先失活；短CAGn的患者较长CAGn患者的人际关系更为稳定；CAGn的长度与身高、男性乳房发育呈正相关，与阴茎长度、早期雄激素活性呈负相关。雄激素受体CAGn长度对早期睾丸功能衰竭的启动，低血睾丸素水平起重要作用。
临床表现
根据临床特点区分
临床特点为小而质韧的睾丸和雄激素缺乏的表现。
睾丸小
患者的睾丸长径通常\u003c1.5cm，最大不超过3cm，约1/3的患者有隐睾，推测胚胎早期的睾丸结构基本正常，胚胎后期发生精原细胞退化凋亡。青春期前，患者可能表现为睾丸容积较正常略小，青春期中后期，表现为小而质韧的睾丸，B超监测双侧睾丸的平均容积为4ml，约1/3的患者存在睾丸下降不良。成年期睾丸小而坚实，曲细精管小，纤维化和透明变性，生精细胞数目少，分化停滞，管周弹性纤维缺失或减少。如果缺乏促性腺激素，睾丸不发生上述变化。曲细精管变性的程度因人而异，即使在同一睾丸的不同区域也可有差别。
第二性征男性化不全
青春期启动的时间正常或延迟，大部分患者可在青春期出现无痛性双侧乳房发育、阴茎小，胡须、腋毛和阴毛稀少，肌肉发育差。成年后约70%患者出现性欲和性能力的进行性下降。血清睾丸素（T）水平低，睾酮的产生率和代谢率减低，雌二醇（E2）水平正常或升高，E2代谢率减低，T/E2比值降低。睾酮对HCG（hCG）兴奋的反应减低，反映赖迪细胞的功能减退。血清促性腺激素（尤其FSH）水平增高。
伴发异常
该综合征患者中代谢综合征的发病率约为30.8%。雄激素缺乏可导致骨质疏松症（约25%的成年患者）、肌力下降。近1/3患者常伴有静脉曲张、静脉回流障碍导致的溃疡、血栓栓塞疾病的表现。患者还可有肥胖、糖耐量减退、糖尿病的表现，且糖尿病导致的死亡风险明显增高。糖尿病发病率约为20.5%，糖耐量异常的发病率为7.7%。患者易发生生殖腺外的恶性配子肿瘤（如纵隔恶性非精原细胞瘤和中枢神经系统生殖细胞瘤），白血病、淋巴瘤等血液系统恶性疾病的发病率也增高。约10%的患者抗甲状腺球蛋白抗体阳性，但是临床甲状腺功能异常不多见。有男子乳房发育的患者发生乳腺癌的危险比正常人群乳腺增生症者高18倍，比正常男子高50倍。8岁以上患者20%~50%发生原发性纵隔生殖细胞瘤，肿瘤分泌hCG，可引起假性腺早熟。此外，慢性肺疾病和静脉曲张性溃疡的患病率亦增高。患者合并雄激素抵抗的病例已有报道，这些患者除了先天性睾丸发育不全综合征的临床表现外，外生殖器可以是女性型或两性畸形。
其他表现
出生时体重低，头围小，可有身体畸形，如指（趾）弯曲。青春期，开始特征性的骨骼发育，一般能达到人群平均身高或更高，四肢与躯干比例失调，下部量大于上部量，指距的1/2大于上部量。患者存在认知方面的异常，但并非智力水平的整体下降，而是特殊领域的缺陷，尤其是语言和执行能力。
根据年龄段划分
新生儿和婴儿期
多数患儿正常，部分患儿表现为小阴茎，可伴有某些先天性畸形，如腭裂、腹股沟疝、隐睾症和尿道下裂等。
儿童期
睾丸体积略小，下肢长度不成比例地增加，上部量与下部量比值降低；认知异常，并非智力水平整体下降，而是特殊领域缺陷，尤其是语言和执行能力，包括概念形成、阅读拼写、解决问题、任务切换和反应速度等能力的落后；认知异常导致的社交能力受限及心理、情绪异常。研究报道，“47,XXY"核型该综合征患者与普通人群相比，精神疾病（焦虑、抑郁、行为障碍和精神分裂症）的发生率较高。
青春期
大部分该综合征患者可有正常的第二性征发育进程，但睾丸体积并不相应增大，多\u003c4mL且质地较硬。典型患者可出现：身材较高（该综合征患者平均终身高比非该综合征男性高约2.5cm），下肢细长（下部量\u003e上部量），皮肤细嫩，声音较细，体毛和胡须稀疏；肌肉比例减少；约50%~80%患者出现双侧乳腺发育；智力发育正常或略低；大量配子迅速变性丢失。
成人期
雄激素缺乏症状逐渐加重，约70%该综合征患者在25岁左右即出现性功能障碍、胡须阴毛稀少、无精子症等。性功能障碍表现为不同程度的性欲降低、勃起功能障碍、性高潮频率降低、早发性射精和射精延迟等。肌肉脂肪比例进一步失调，易发生肥胖、糖尿病、骨质疏松症、肌少症及肌力下降、代谢综合征等代谢异常。临床上遇到中年起病的男性糖尿病和骨质疏松患者，应该筛查性激素水平和睾丸体积，如果发现高促性腺素性性腺功能减退及睾丸硬小，可提示该综合征的诊断。
检查诊断
诊断标准
极少数的患者在出生前即可得以诊断，高龄妊娠或有遗传史，家族史的孕妇发病率高。若孕期相关检查结果中出现以下异常：（1）早孕期胎儿颈项透明层厚度增加；（2）早孕期血清游离HCG（β-hCG）及妊娠相关血浆蛋白A水平异常升高；（3）中孕期孕妇血清甲胎蛋白（AFP）、β-hCG及游离雌三醇（uE3）等水平异常升高，可能与克氏综合征相关，建议行羊膜穿刺或绒毛取样进行细胞核型分析进一步诊断，二者均为侵入性检查。该病需结合详细的病史采集、体格检查、实验室及影像学检查来综合判断。
筛查
推荐对以下人群进行该综合征的筛查：（1）生长、发育迟缓或小阴茎、小睾丸；（2）语言、学习或阅读障碍；（3）四肢比例失调，出现长臂和长腿（4）少精、无精或不育；（5）中年起病伴有高促性腺激素性性腺功能减退症的糖尿病或骨质疏松症患者。
检查
病史
患者出生史，有无臀位产、足先露或肩先露等难产史，有无出生时窒息抢救史，生长发育曲线，学习成绩情况，有无青春期身高增长加速，胡须、喉结、变声、阴毛生长情况；有无青春发育延迟，阴茎勃起、手淫、遗精情况，以及有无隐睾手术史。
体格检查
测量身高、上下部量、指间距、体重，计算体重指数，评定阴毛、外生殖器Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（Prader睾丸计），双侧乳腺发育情况。其中睾丸的质地及大小是诊断该综合征较为敏感的指标，推荐进行睾丸的体格检查。
辅助检查
一般检查
性激素测定
青春期启动前
血清LH、FSH、睾酮（T）的基础水平，及LH对促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验反应与同龄儿童无显著差异，不推荐将青春期前的血清LH、FSH水平作为诊断或排除该综合征的标准。
青春期启动后
血清T水平开始一过性增高，该综合征患者在15岁左右，睾丸间质细胞（Leydig细胞）即开始出现功能障碍，T水平逐渐下降至低于正常范围或正常范围下限，但通常足以支持青春期早期第二性征发育的需要。LH、FSH水平逐渐升高，且对GnRH兴奋试验反应增强，FSH水平的升高先于LH。雌二醇（E2）水平正常或升高，抑制素B逐渐下降，最终检测不出。约80%标准核型患者成人期T水平低于正常水平。疑诊该综合征患者，推荐行血清LH、FSH、T、E2水平的检测。如基础水平性激素测定即表现为明显高LH水平，不推荐行GnRH兴奋试验及人绒毛膜促性腺激素（hCG）兴奋试验评估垂体及睾丸储备功能。
其他内分泌激素评估
推荐行肾上腺皮质功能评估。肾上腺皮质功能常受累，有报道约47%患者可出现肾上腺类固醇合成酶的缺乏。
染色体核型分析
外周血淋巴细胞染色体核型分析可明确诊断，通常G显带处理即可，必要时加做C显带或N显带，推荐疑诊该综合征的患者进行外周血染色体核型分析。如临床表现及生化检查高度支持该综合征但外周血核型正常时，可进一步行皮肤成纤维细胞或睾丸活检组织的核型分析以明确诊断。
彩超
睾丸、前列腺彩超：彩超测得的睾丸体积较Prader睾丸计测得的更为精确。
乳腺彩超：评估是否存在男性乳腺发育症，以及乳腺发育的患者有无肿块或恶变。
深静脉彩超：评估有无深静脉血栓等。
精液分析
几乎所有“47,XXY"核型患者的精液分析结果都为无精子症。部分嵌合型患者睾丸组织内残余精子生成区可有精子发生，据报道约8.4%患者在精液中可观察到精子。青春期早期配子即开始快速变性丢失，推荐青春期中后期及成人期的该综合患者行精液分析，如条件允许，冷冻保存任何存在的精子。
睾丸活检
是典型生精小管玻璃样变性、精原细胞丧失、Leydig细胞假瘤样增生。睾丸活检可行睾丸组织染色体核型分析，并可寻找睾丸组织中残余的精子生成区，行睾丸精子抽提术（TESE）。因有创性操作，睾丸活检不推荐作为常规诊断项目。
骨密度及骨转换指标测定
推荐评估有无骨量减少或骨质疏松症，随着雄激素缺乏症状逐渐加重，该综合征患者可出现骨量减少，严重者可出现骨质疏松症。
鉴别诊断
下丘脑-垂体病变引起的男性性腺功能减退
下丘脑-垂体病变引起的男性性腺功能减退，促性腺激素降低，在青春期前发病者睾丸小，质地如橡皮，在青春发育后发病者睾丸萎缩；成人获得性精曲小管损害者睾丸都是软的。血清FSH及LH升高提示病变在睾丸。
雷凡斯坦（Reifenstein）综合征
又称遗传性家族性性腺功能减退、家族性不完全性男性假两性畸形Ⅰ型、男子女性型乳房-尿道下裂综合征。常有家族史；出生时尿道轻度下裂，阴茎细小，常伴隐睾；附睾和输精管发育不良。青春期腋毛和阴毛生长正常，但有男性乳腺增生，睾丸较小；男性化程度较高者，不见尿道下裂，表现为分叶阴囊和小阴茎；男性化程度较低者，除尿道重度下裂外，可有盲管阴道。
特纳（Turner）综合征
由于X染色体数目或结构异常所致，最常见的核型为45,X，其他核型包括X染色体结构异常以及各种嵌合体（如45,X/46,XX，45,X/47,XXX等）。主要临床表现包括特征性的体貌、身材矮小和先天性卵巢发育不全三方面。常见的体征包括面部多痣、内眦赘皮、高腭弓、颈蹼、盾状胸、乳距宽、肘外翻、马德隆畸形等，约20%的患者可出现脊椎侧弯。
卡尔曼（Kallmann）综合征
又称嗅神经性发育不全综合征、低促性腺激素综合征、低促性腺激素性阉人综合征。性腺发育不全，完全型的男性表现为睾丸小而不能发育长大，少数为隐睾，均无精子产生；女性表现为原发闭经内、外生殖器呈幼稚型，不能产生卵子；部分型则可有第二性征出现。嗅觉降低或完全失灵，骨骼异常，出现唇裂、腭裂等其他畸形等。
治疗
早期诊断及早期开始替代治疗能够在很大程度上改善该综合征患者的生活质量，并能预防雄激素缺乏可能产生的严重不良后果。对于儿童及青少年早期患者，应监督指导，必要时心理介入，给予同伴教育。对于青春期患者，除儿童期措施外，考虑补充睾丸素；替代治疗应该尽早开始并持续终身，以避免出现雄激素缺乏的症状和后遗症。因早期应用雄激素可促使骨过早愈合，影响儿童生长发育，故雄激素仅适用于青春期后（一般从12~13岁起）以促进第二性征的成熟，恢复性功能，改善精神状态，使之有良好的社会生活适应能力，但不能恢复生精功能。有性格改变者，雄激素治疗时应从小剂量开始，逐渐加量，以防患者出现寻衅攻击行为。制剂包括肌内注射和口服制剂。可用庚酸睾酮、十一酸睾酮肌内注射，或十一酸睾酮口服制剂，口服后经淋巴吸收，适用于长期服用。起始剂量120~160mg/d，连续使用2~3周后，改为维持剂量40~120mg/d，可分为早、晚2次。
雄激素替代治疗对患者生育能力无改变，但辅助生殖技术可帮助患者生育。雄激素不能改观女性型乳房，为了外观或心理因素，可考虑切除乳腺，做乳房成形术。该综合征患者乳腺癌的风险增加，建议每月进行乳房自我检查。对于成年期患者，除青春期措施以外，还应给予生育治疗、神经认知治疗、预防生活方式疾病，如2型糖尿病、肥胖等，评估低睾酮所致的伴发疾病。
尚无有效的方法来治疗该病中无精子症的生精问题，雄激素补充治疗不能解决生育问题。文献报道少部分患者能从其睾丸活检组织中提取精子，通过胞质内单精子显微注射技术（ICSI）将单个精子直接注入卵母细胞胞质内以治疗不育，必须在种植胚胎前和出生前做遗传学检测，鉴别出染色体异常的受精卵，种植高质量的胚胎，发现胎儿染色体异常则应及时终止妊娠。
预后
该病预后较差，尚无治疗成功的报道。患者的期望寿命与健康人相比存在显著缩短，但两者只相差2.1年（先天性睾丸发育不全综合征的平均期望寿命71.4岁），虽然雄激素缺乏不会影响寿命，长期雄激素缺乏甚至可降低冠状动脉粥样硬化性心脏病、前列腺癌的死亡率，但其他类型的心血管（如脑血管、外周血管）疾病、深静脉血栓、肺栓塞、髋关节骨折和其他肿瘤（如肺瘤、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤）的死亡率增高。
历史
先天性睾丸发育不全综合征早在19世纪即有记载，1942年由克兰费尔特（Klinefelter）等首先报道，克兰费尔特汇集9例小睾丸、无精子、男性女乳、FSH增高的患者，认为是一组独立疾病。1956年白兰迪伯里（Brandbury）等在这类患者的体细胞内发现了一个X染色质（正常男性X染色质阴性），即性染色体阳性。1959年雅各布（Jacob）和斯特朗（Strong）等证实患者的染色体核型为47,XXY，初步揭示该综合征的发病机制。1969年后，根据精子核型分析、DNA原位杂交的结果，推测47,XXY的配子可能可以完成减数分裂并产生精子，但精子中24,XY和24,XX多倍体的发生率较预期高得多。
研究进展
在临床上，研究发现，患者出现社交障碍、焦虑、抑郁和行为问题的风险增加，大约10%的患者合并自闭症谱系障碍。随着大脑神经成像技术的快速发展，患者的神经发育特征谱被进一步扩大与定义。患者的神经成像研究发现其大脑尾部、额叶和叶区域的容量减小。磁共振显示患者大脑尾部和前脑的异常与多动症儿童相似。未经干预治疗的患者大脑颞叶区受损，可能导致阅读障碍、语言信息处理障碍和社交障碍等。虽然患者通常不存在明显的智力障碍，但是会表现为交流和表达的障碍，通常语言理解能力较语言表达能力强。患者大脑岛叶区灰质密度降低，可能与情绪情感处理能力缺陷有关。一项研究显示，4~9月龄期间启动早期激素替代治疗的患者，其大脑神经系统发育可接近正常。
获得临床诊断的男性患者平均生活质量低于同龄健康人群，预期寿命平均缩短约一年半至两年。尽管相关的纵向研究数据有限，一些研究认为男性患者患心血管和代谢异常相关疾病的风险增加。相较于健康男性，先天性睾丸发育不全综合征患者发生震颤、骨质疏松症、自身免疫性疾病如红斑狼疮、类风湿性关节炎和干燥综合征的风险增加。同时男性患者患乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤与肺癌的风险也增加。
1项对2岁以下的非嵌合型患者的研究显示，大多数患者一般是由于出现大运动和（或）语言发育的落后行遗传检测得到诊断。研究显示11%的无精子症男性和4%的不育男性可能为先天性睾丸发育不全综合征患者。患者父母如果染色体核型正常，其再次生育先天性睾丸发育不全综合征患儿的风险与普通人群类似。无创产前检测（NIPT）技术的应用使得产前发现先天性睾丸发育不全综合征胎儿的概率增加。一些主流的学术团体已推出专家共识支持使用NIPT技术检测性染色体非整倍体，包括先天性睾丸发育不全综合征。需要注意的是，NIPT技术不是诊断技术，阳性的NIPT结果需要通过侵入性产前诊断技术得到确认。
得益于辅助生殖技术的发展，男性患者可通过睾丸穿刺取精和卵胞浆内单精子显微注射技术生育后代。2016年一项临床研究显示，16~30岁的男性患者通过睾丸穿刺获取精子的成功率为40%~70%；精子获取后的成功受精率接近50%。一项胚胎植入前遗传学诊断发现，男性患者后代胚胎性染色体非整倍体的概率约为该中心胚胎植入前遗传学检测（PGT）周期平均值的2倍。因此，男性患者的伴侣妊娠后需行产前遗传学诊断。
参考资料
Q98.4 Klinefelter syndrome, unspecified.ICD-10 Version:2019.2024-03-23
LD50.3 Klinefelter syndrome.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-03-23